Orális antikoagulánsok Érdekes tények a régiekről PZ - Pharmazeutische Zeitung

Szerző: Monika Alter/Ha az orális antikoagulánsokra gondol, az újabbak jutnak eszembe. Sok érdekes információ található a Marcumar ® és Co.-ról is, amelyek tanácsot jelentenek.

tények

Néhány éve a dabigatrán, a rivaroxaban és az apixaban uralják a pozitív és a negatív jelentést az optimális antikoaguláns kérdésében.

"width =" 240 "height =" 246 "/>

A kumarin-terápiában részesülő betegeknek rendszeresen meg kell határozniuk INR-értéküket és rögzíteniük kell az eredményt.

És miközben javában folyik a vita arról, hogy ezeket a hatóanyagokat NOAC-knak (új orális antikoagulánsok vagy nem K-vitamintól függő orális antikoagulánsok), vagy inkább DOAC-nak (közvetlen orális antikoagulánsok) kell-e nevezni, ez javában zajlik Az orális véralvadásgátló alapanyagok, a K-vitamin-antagonisták (VKA) ismerete a poros történethez.

Meg lehet vitatni ezekkel a helyes jelölést is. Mivel farmakológiai értelemben nem valódi antagonisták. A K-vitamin-epoxid ciklusban két enzimet gátolnak, ami megzavarja az úgynevezett K-vitamintól függő koagulációs faktorok karboxilezését. Az eredmény a PIVKA - a K-vitamin hiánya által indukált fehérje -, amely a koagulációs kaszkádban már nem képes ellátni funkcióját. Ezért a VKA közvetetten hatásos antikoagulánsként is ismert.

Sok befolyásoló tényező

Végül a kumarinok, amint a VKA kémiai szerkezetük alapján összefoglalható, egyre inkább másodlagos jelentőségűek. Az új terápiás alternatívák jóváhagyása egyértelművé tette, hogy a VKA mennyire népszerűtlen az orvosi világban. De vajon valóban megalapozott-e a kiszámíthatatlan véralvadásgátló hírnév?

A kumarinok hatása számos tényezőtől függ: a kísérő betegségektől, a kísérő gyógyszerektől, az étrendtől és az esetleges genetikai polimorfizmusoktól. Ez utóbbiak különösen azt magyarázzák, hogy egyes betegeknek miért kell kétnaponta negyedik tabletta Marcumar a célzott INR (International Normalized Ratio) eléréséhez, míg másoknak naponta több tablettát kell bevenniük. A genetikai polimorfizmusok már ismertek számos releváns enzim esetében: a VKORC1 (K-vitamin epoxid-reduktáz komplex 1. alegység), amelyhez a kumarinok kötődnek; CYP2C9, amely révén a kumarinok metabolizálódnak, és a CYP4F2, amely befolyásolja a szájon át bevitt K-vitamin biohasznosulását.

"width =" 240 "height =" 173 "/>

Borágó, chervil, zsázsa, petrezselyem, pimpinelle, sóska és metélőhagyma: a frankfurti emberek számára ez a „búzadara szósz” alapja, a spoilereknél a K-vitamin felesleg.

Az a tény, hogy ezek a polimorfizmusok súlyosságuktól függően eltérő klinikai hatást eredményeznek, és hogy egy betegben egyszerre több polimorfizmus is előfordulhat, megmagyarázza az egyének közötti ingadozások változatosságát. Noha ezt külsőleg nem lehet ellenőrizni, a fennmaradó tényezők ismerete befolyásolhatja az INR ingadozásait.

A kumarinok versenyképes gátláson keresztül működnek, ami megmagyarázza a K-vitaminnal való kölcsönhatást is. Ha egyszerre vannak jelen, mindketten versenyeznek az érintett enzimekhez való kötődésért. A betegek számára ez azonban nem jelenti azt, hogy speciális kumarin étrendet kell betartaniuk. Ehelyett továbbra is a kiegyensúlyozott és változatos étrend elvei érvényesek. Csak a K-vitamin feleslegét, vagyis az ételek K-vitamin-tartalmának hirtelen éles növekedését szabad kerülni.

A kumarinok három képviselőjét manapság elsősorban terápiásan alkalmazzák: a varfarint, amely különösen az Egyesült Államokban honosodik meg, a fenprokumont, amelyet főleg Németországban használnak, és az acenokumarart, amelyet Németországban nem engedélyeztek, de többek között Ausztriában és Svájcban alkalmazzák. A hatóanyagok közötti különbségek elsősorban a farmakokinetikából fakadnak. A táblázat összefoglalja ezt.

Táblázat: A kumarinok legfontosabb farmakokinetikai adatai, összefoglalva: Ufer M 2005, Jähnchen E és munkatársai 1976 és Haustein KO és mtsai 1994; Q0: extrarenalis dózisfrakció

Warfarin Phenprocoumon Acenocoumarol
Biológiai hozzáférhetőség Majdnem 100 százalék Majdnem 100 százalék S alakú alacsonyabb
Biológiai hozzáférhetőség
kifejezett első passz hatása
Fél élet 35–45 óra (1,5–2 nap)
S alakú 24-33 óra
R alakú 35-58 óra		 6,5 nap
Az S és R alakok szinte azonosak		 8–11.
S alakú 1-2 óra
R alakú 6-7 óra
Plazmafehérje-
kötés		 Körülbelül 99 százalék Körülbelül 99 százalék Körülbelül 99 százalék
Anyagcsere és elimináció S-alak: CYP2C9
R-forma: CYP1A2, CYP3A4
Q0> 0,9
Teljesen metabolitként		 CYP2C9> CYP3A4
Q0 = 1
Körülbelül 40 százalék változatlan,
60 százaléka metabolitként		 S és R formák: CYP2C9
R-forma: CYP1A2, CYP2C19
Q0 = 1
Teljesen metabolitként
Enterohepatikus ciklus Enterohepatikus ciklus Enterohepatikus ciklus

S alakú hatékonyabb

Minden kumarin közös, hogy racemátként léteznek. Ez azért fontos, mert az S-formának erősebb antikoaguláns hatása van, mint az R-formának, és másképpen metabolizálódhat. A warfarin S-formája például ötször több antikoaguláns tulajdonsággal rendelkezik, mint az R-forma; a Németországban népszerű fenprokumon S-formája még mindig kétszer hatékonyabb.

A kumarinokkal való lehetséges kölcsönhatások klinikai jelentősége ezért nagymértékben függ a felhasznált anyagtól és az érintett anyagcsere útjától. Valamennyi hatóanyag közül a fenprokumon a legkevésbé érzékeny a farmakokinetikai kölcsönhatásokra, mivel körülbelül 40 százaléka változatlan formában vagy konjugálva ürül. Az enantiomerek anyagcseréjében szintén nincs lényeges különbség: Mindkettőt túlnyomórészt a CYP2C9, valamivel kevésbé a CYP3A4 metabolizálja. A fenprokumon hátránya a nagyon hosszú, 6,5 napos felezési idő, ami megnehezíti az antikoaguláció megfelelő ellenőrzését. Itt hasznos az acenocoumarol, amelynek felezési ideje erősen emlékeztet az új orális antikoagulánsokra.

Bizonyos társbetegségek a véralvadás megváltozásához is vezethetnek. Például az alvadási faktorok metabolizmusát többek között pajzsmirigyhormonok szabályozzák. A túlműködő pajzsmirigy, függetlenül attól, hogy betegség vagy gyógyszer indukálja-e, csökkenti a kumarinok iránti igényt a megnövekedett lebontás miatt, az alvadási faktorok új szintézisének egyidejű csökkenésével, míg az alulműködés miatt szükség lehet az adag növelésére. A szívelégtelenség az INR növekedéséhez vezethet a dekompenzációs szakaszban is. Ennek pontos háttere nem ismert. Ha a beteg dekompenzált szívelégtelenség miatt kerül kórházba, vagy a sikeres kompenzáció után elengedik, akkor az INR-t szorosan ellenőrizni kell, hogy elkerüljék a túl- vagy alul-antikoagulációt.

A lázas fertőzések különös kihívást jelentenek: egyrészt a fertőzések önmagukban növelhetik a kumarin érzékenységét, és szünetet vagy a dózis csökkentését tehetik szükségessé. Másrészt sok antibiotikum, amelyet bakteriális fertőzések kezelésére írnak fel, a CYP2C9 vagy a CYP3A4 hatékony gátlói, ezért befolyásolhatják az INR-t is. A doboz áttekintést nyújt a legfontosabb interakciókról.

Releváns enzimek:

  • CYP2C9: warfarin> acenokumarol> fenprokumon
  • CYP3A4: fenprokumon> warfarin> acenokumarol
  • Fenprokumon: változatlan/konjugált> CYP2C9> CYP3A4


Releváns egyidejű gyógyszer:

  • Fertőzés elleni szerek
  • Sztatinok
  • Fájdalomcsillapítók/gyulladáscsökkentők
  • SSRI
  • Trombocitaellenes gyógyszerek
  • egyéb antikoagulánsok
  • Glükokortikoidok

Gyakran ellenőrizze az értékeket

A kumarinok optimális kezelése érdekében kötelező az INR rendszeres ellenőrzése, különösen a kórházi tartózkodás alatt és után, valamint a gyógyszeres kezelés megváltoztatásakor. A fenprokumon hosszú felezési ideje miatt átlagosan körülbelül egy hónapot vesz igénybe az új egyensúlyi állapot felépítése. Ez különösen vonatkozik a járóbeteg és a fekvőbeteg-ellátás közötti kapcsolatra; Ez idő alatt ezért különösen intenzív INR monitorozásra van szükség.

Ha az INR nagymértékben emelkedik vagy csökken, akkor az értékelésnél több hete történt eseményeket is figyelembe kell venni. Általában el kell kerülni az agresszív titrálási sémákat, különösen új beállítások elvégzésénél vagy áthidalás után, mert alacsonyabb dózisok gyakran szükségesek és hasznosak, különösen idősebb betegeknél. /

  • A gyógyszertár áttekintéséhez.