Örökletes nephritis (Alport-szindróma) gyermekeknél okai, tünetei, diagnózisa, kezelése
A cikk szakembere
Öröklődő vesegyulladás (Alport-szindróma) - genetikailag meghatározott, nem immunból származó örökletes glomerulopathia, amely hematuria (néha proteinuria), a vesefunkció progresszív csökkenése krónikus veseelégtelenség kialakulásában gyakran szenzoros süketséggel és látássérültekkel jár.
A betegséget először 1902-ben írta le LG Guthrie, aki több generációban megfigyelt egy olyan családot, amelyből hematuriát figyeltek meg. 1915-ben ugyanazon AFHurst család tagjai ismertették az urémia kialakulását. 1927-ben A Alport először több haematuria-rokonnál diagnosztizált zsibbadást, az 1950-es években szemkárosodást írtak le ilyen betegség esetén. Örökletes hematuriában szenvedő betegeknél, akik morfológiailag vizsgálták a veseszövetet, Hingisla et al. A glomeruláris alapmembránok egyenetlen tágulását és elhatárolódását mutatta. 1985-ben azonosították az örökletes nephritis genetikai alapját - mutációt mutattak ki a IV-es típusú kollagén génjében (Fiengold et al., 1985).
A betegség genetikai jellegének tanulmányozása lehetővé tette annak megállapítását, hogy az örökletes nephritis fenotípusos megnyilvánulásainak különbségei (halláskárosodással vagy anélkül) a mutált gén expressziójának szintjéből adódnak. Ezért jelenleg az összes klinikai változatot egy betegség megnyilvánulásának tekintik, és az "örökletes nephritis" kifejezés egyet jelent az "Alport-szindróma" kifejezéssel.
Epidemiológiai vizsgálatok szerint az örökletes vesegyulladás 17 000/100 000 gyermek gyakorisága fordul elő.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Az Alport-szindróma okai
A betegség genetikai alapja a IV-es típusú kollagénlánc a-5 génjének mutációja. Ez a típus univerzális a vese, a cochlea, a lencse kapszula, a retina és a szem szaruhártyájának alapmembránjainál, amelyet monoklonális antitestekkel végzett vizsgálatok mutatnak be. e kollagén frakció ellen. Újabban javasolják a DNS-szondák használatának lehetőségét az örökletes nephritis prenatális diagnózisában.
Kiemelik annak fontosságát, hogy a család minden tagját DNS-szondákkal teszteljék a mutáns gén hordozóinak azonosítására, ami nagy jelentőséggel bír az e betegségben szenvedő családok orvosi genetikai tanácsadásában. A családok 20% -ának azonban nincs vesebeteg rokona, ami a kóros gén spontán mutációinak magas előfordulására utal. Az örökletes nephritisben szenvedő családok többségében vesebetegség, halláskárosodás és látási problémák vannak. Kapcsolódó házasság olyan emberek között, akiknek egy vagy több őse van, mivel a rokon személyek házassága növeli annak valószínűségét, hogy ugyanazokat a géneket kapják meg mindkét szülőtől. A transzmissziós út X kromoszómájához kapcsolódó autoszomális domináns és autoszomális recesszív és domináns.
A gyermekek jobban meg tudják különböztetni az örökletes nephritis három típusát: Alport-szindróma, örökletes nephritis halláscsökkenés nélkül és családi jóindulatú hematuria.
Alport-szindróma - örökletes nephritis halláscsökkenéssel. Ennek alapja a vesék glomerulusainak alapmembránjának, a fül és a szem szerkezetének kollagénszerkezetének együttes hibája. A klasszikus Alport-szindróma génje az X-kromoszóma hosszú karján, a 21-22 q lokuszban található. A legtöbb esetben az X kromoszómához társuló domináns típusból öröklődik. Ebben a tekintetben az Alport-szindróma nehezebb a férfiaknál, mert nőknél a mutált génfunkciót a második, ép kromoszóma egészséges allélje kompenzálja.
Az örökletes nephritis kialakulásának genetikai alapja a IV típusú kollagén alfa-láncainak génjeiben mutáció. Hat IV típusú G típusú kollagén lánc ismert: az a5 és a6 lánc génjei (Co4A5 és Co4A5) az X kromoszóma hosszú karján helyezkednek el a 21-22q zónában; Az a3 és a4 láncok génjei (Co4A3 és Co4A4) - a 2. kromoszómán; Az a1 és a2 lánc génjei (Co4A1 és Co4A2) - a 13. kromoszómán.
A legtöbb esetben (80-85%) az X-hez kötődő betegség öröklődése a Co4A5 gén deléciója, pontmutációi vagy splicing rendellenességei miatt bekövetkező károsodásával jár. A Kol4A5 gén több mint 200 mutációját találták, amelyek a IV típusú kollagén a5 láncainak szintézisének megsértéséért felelősek. Az ilyen típusú öröklés esetén a betegség bármelyik nemű gyermeknél megnyilvánul, de fiúknál nehezebb.
A Co4A3 és Co4A4 gének lokuszában található mutációk, amelyek felelősek a IV típusú kollagén a3 és a4 láncainak szintéziséért, autoszomális formában öröklődnek. Kutatások szerint az autoszomális domináns típusú öröklődés az örökletes nephritis eseteinek 16% -ában figyelhető meg, autoszomális recesszív - a betegek 6% -ában. Körülbelül 10 mutáció található a Co4A3 és Co4A4 génekben.
A mutációk eredménye a IV-es típusú kollagén aggregációs folyamatának megsértése, ami szerkezetének megzavarásához vezet. A IV-es típusú kollagén a glomeruláris bazális membrán, a cochleáris készülék és a szemlencse egyik fő összetevője, amelynek patológiája az örökletes nephritis klinikáján tárul fel.
A IV típusú kollagén, a glomeruláris alapmembrán része, lényegében két a1 (IV) és egy a2 (IV) láncból áll, és tartalmaz a3, a4, a5 láncot is. Leggyakrabban akkor, ha az X-hez kapcsolódó örökletes Sol4A5 mutációt a3-hiány kíséri, szerkezetében a IV-es típusú kollagén A4-, A5- és A6-láncai növekednek, és a glomeruláris bazális membránban nő az O1 és A2 láncok száma. Ennek a jelenségnek a mechanizmusa nem világos, úgy gondolják, hogy az oka az mRNS poszt-transzkripciós változásai.
Az a3, A4 és A5 láncok hiánya a glomerulusok IV. Típusú kollagén alapmembránjában az Alport-szindróma korai szakaszának elvékonyodásához és törékenységéhez vezet, amely klinikailag a legtöbb hematuriát (néha hematuria vagy proteinuria csak proteinuria), halláskárosodást mutatja. és lenticonus. A betegség további előrehaladása a bazális membrán permeabilitásának megvastagodásához és megsemmisüléséhez vezet a betegség későbbi szakaszaiban, ezen V és VI típusú kollagén növekedésével, ami a proteinuria növekedésében és a vesefunkció csökkenésében nyilvánul meg.
Az örökletes nephritis mögött álló mutáció típusa nagymértékben meghatározza annak fenotípusos megnyilvánulását. Amikor X kromoszóma deléciók egyidejű mutációval, valamint a Sol4A6 és Sol4A5 gének felelősek a IV típusú kollagén A5 és A6 láncainak szintéziséért, kombinálva Alport szindróma leiomyomatosis nyelőcsővel és nemi szervekkel. A delécióval járó Sol4A5 génmutációkkal végzett vizsgálatok szerint a kóros folyamat nagy súlyossága jelentős, kombináció vesekárosodás extrarenális megnyilvánulásokkal és a krónikus veseelégtelenség korai kialakulásával összehasonlítva ennek a génnek a stochechnoy mutációját.
Morfológiailag az elektronmikroszkópia során kiderül a glomeruláris alapmembránok (különösen a lamina densa) elvékonyodása és elhatárolódása, valamint az elektronikusan sűrű szemcsék jelenléte. A glomerulus elváltozása nem azonos lehet ugyanazon a páciensen, a mesangium minimális fokális elváltozásától a glomerulosclerosisig. Az Alport-szindrómában előforduló glomerulitis mindig immunnegatív, ami megkülönbözteti a glomerulonephritistől. Jellemző a csatorna atrófiájának kialakulása, a limfohistiocita infiltráció, a "habsejtek" jelenléte a lipidek zárványaival - lipofagi. A betegség előrehaladtával a bazális glomerulus membránok megvastagodása és jelentős pusztulása tárul fel.
Bizonyos változások mutatkoznak az immunrendszer állapotában. Örökletes nephritisben szenvedő betegeknél megfigyelhető az IgA-szint csökkenése és az IgM koncentrációjának növelésére való hajlam a vérben, az IgG-szint a betegség kialakulásának korai szakaszában növekedhet, és későbbi időpontokban csökkenhet. Talán az IgM és G koncentrációjának növekedése egyfajta kompenzációs válasz az IgA hiányra.
A T-limfocita rendszer funkcionális aktivitása csökken; szelektíven csökken az Ig A szintéziséért felelős B-limfociták száma, az immunitás fagocita kapcsolata megsérül, főként a kemotaxis és az intracelluláris emésztés megsértése miatt neutrofilekben
Az Alport-szindrómában szenvedő betegek vese biopsziájának elektronmikroszkópos vizsgálata során a glomeruláris alapmembrán ultrastrukturális változásait figyelték meg: a glomeruláris alapmembrán megsértésének elvékonyodási és hasadási mintázata annak vastagságának és egyenetlen kontúrjának változásával. Az örökletes nephritis korai szakaszában a hiba meghatározza a glomeruláris bazális membránok elvékonyodását és törékenységét.
A glomeruláris membránok elvékonyodása kedvezőbb jel, és gyakoribb a lányoknál. Az örökletes nephritis állandóbb elektronmikroszkópos jellemzője az alapmembrán repedése, és pusztulásának súlyossága korrelál a folyamat súlyosságával.
[8.]
Az Alport-szindróma tünetei gyermekeknél
Az Alport-szindróma izolált vizelet-sürgősségi szindróma első tüneteit gyakrabban észlelik az élet első három évének gyermekei. A legtöbb esetben a betegséget véletlenül fedezik fel. A vizelet sürgősségi szindróma a gyermek megelőző vizsgálata során, a gyermekintézetbe való belépés előtt vagy az ARVI során derül ki. Ha az ARVI során patológia jelenik meg a vizeletben. Örökletes nephritis esetén, ellentétben a szerzett glomerulonephritissel, nincs késleltetési periódus.
A betegség kezdeti szakaszában a gyermek jólléte alig szenved, jellegzetes jellemzője a vizelési rendellenesség tartósan fennmaradása. Az egyik fő jellemző a különböző mértékű hematuria, amely az esetek 100% -ában figyelhető meg. A hematuria mértékének növekedését a légúti fertőzések, a fizikai megterhelés vagy az oltások után határozzák meg. A proteinuria a legtöbb esetben legfeljebb 1 g/nap, a betegség kezdetén instabil lehet, mivel a folyamat előrehaladtával a proteinuria fokozódik. Időről időre a vizelet üledékében leukocituria fordulhat elő, a limfociták túlsúlyával, ami az intersticiális változások kialakulásához kapcsolódik.
Később a vesék részleges funkcióinak megsértése, a beteg általános állapotának romlása: mérgezés, izomgyengeség, artériás hipotenzió, gyakran süketség (különösen fiúknál), néha látászavarok. A részegség sápadtságként, fáradtságként, fejfájásként jelentkezik. A betegség korai szakaszában a legtöbb esetben a halláskárosodást csak audiográfia észleli. Az Alport-szindrómában halláskárosodás gyermekkor különböző időszakaiban jelentkezhet, de a leggyakoribb halláskárosodást 6-10 éves kor körül diagnosztizálják. A gyermekek halláskárosodása nagy frekvenciákon kezdődik, és jelentős mértékű levegő- és csontvezetést ér el, amely a hangvezetőtől a halláskárosodásig átvált. A halláskárosodás a betegség egyik első tünete lehet, és megelőzi a vizelési igényt.
Az esetek 20% -ában az Alport-szindrómás betegeknél megváltozik a szemük. A lencse leggyakoribb rendellenességei: spherofokiya, elülső, hátsó vagy kevert lenticon, különféle szürkehályog. Az Alport-szindrómában szenvedő családokban jelentős a myopia előfordulása. Ezekben a családokban számos kutató állandóan kétoldalú perimakuláris változásokat észlel fény, fehéres vagy sárgás szemcsék formájában a sárga test területén. Ezt a tünetet állandó tünetnek tartják, amelynek magas diagnosztikai értéke van az Alport-szindrómában. C. S. Chugh és mtsai. (1993) szemészeti vizsgálatához Alport-szindrómás betegeknél az esetek 66,7% -ában derült ki a látásélesség, a forward lenticonus csökkent - 37,8%, a retina pontjai - 22,2% -ban, szürkehályog - 20%, keratoconus - 6, 7%.
Néhány örökletes nephritisben szenvedő gyermeknél, különösen ha veseelégtelenség alakul ki, a fizikai fejlődés jelentős késéssel jár. A veseelégtelenség előrehaladtával magas vérnyomás alakul ki. Gyermekeknél gyakrabban fordul elő serdülőkorban és idősebb korcsoportokban.
Jellemző a kötőszövet diszembriogenezisének különféle (több mint 5-7) stigmájának jelenléte örökletes nephritisben szenvedő betegeknél. A stigma kötőszövete alatt a leggyakoribb szem hypertelorismusú, magas szájpadlás, malocclusion, a fül rendellenes alakja, a kisujj görbülete a kezeken, "sandalevidnaya gap" a lábakon. Örökletes vesegyulladás esetén a családon belüli azonos stigma dizembryogenesis, valamint a betegség terjedésével élő alanyok rokonai körében terjedésének nagy gyakorisága.
A betegség korai szakaszában a részleges vesefunkció izolált csökkenése tárul fel: aminosavak, elektrolitok transzportja, koncentrációs funkciók, acidogenezis, a további változások mind a proximális, mind a disztális nephronok funkcionális állapota és kombinált parciális rendellenességek. A glomeruláris szűrés később következik be, gyakrabban pubertáskor. Az örökletes nephritis előrehaladtával vérszegénység alakul ki.
Így az örökletes nephritis a betegség stádiumával jellemezhető: első látens szakasz vagy rejtett klinikai tünetek, amelyek a húgyhólyag szindróma minimális változásával jelentkeznek, majd fokozatos dekompenzációs folyamat zajlik a vesefunkció csökkenésével, nyilvánvaló klinikai tünetekkel (mérgezés, aszténia, fejlődési késések, anemizatsiya). A klinikai tünetek általában a gyulladásos reakció rétegződésétől függetlenül jelentkeznek.
Az örökletes vesegyulladás különböző életkorokban nyilvánulhat meg, a gén hatásától függően, amely egy bizonyos ideig elfojtott állapotban van.