Oxidatív stressz és öregedő orvostudomány és tudomány
Robert Barouki 1, 2 *
1 Inserm UMR-S490, René Descartes Egyetem, 45, rue des Saints Pères, 75270 Párizs Cedex 06, Franciaország
2 Biokémiai Tanszék, Georges Pompidou Európai Kórház, 20, rue Leblanc, 75015 Párizs, Franciaország
Az öregedés egy olyan folyamat, amely továbbra is elbűvöli az élet minden területének biológusait, függetlenül attól, hogy érdekli őket az evolúció, a genetika, a jelátvitel vagy a környezeti toxicitás. Számos, olykor ellentmondásos elméletet javasolnak az öregedés mechanizmusainak felszámolására, amelyeket egyesek egy elkerülhetetlen program eredményeként észlelnek, mások pedig elkerülhető vagy helyrehozható támadások sorozatának eredményeként. Az öregedés "radikális" hipotézise előtérbe hozza a szabad gyökök által okozott oxidatív támadások felhalmozódását, elsősorban az oxigén és a nitrogén anyagcseréjéből. Ez a mintegy ötven évvel ezelőtt felvetett hipotézis továbbra is az egyik legnépszerűbb a szakemberek körében, még akkor is, ha egyes előrejelzéseit nem sikerült kielégítően igazolni. Ez a cikk bemutatja ennek a hipotézisnek az alapjait, kapcsolatait más elméletekkel, mitokondriális, metabolikus és genetikai, és szembesíti a kísérleti megfigyelések makacs valóságával, hogy integráltabb jövőképet javasoljon az öregedés és a sejtes stressz összefüggéseiről.
A ROS (reaktív oxigénfajok) eredete és sorsa
A dioxigen molekula valójában kétgyökös. Valójában két különálló elektron van a különböző pályákon. A dioxin képes négy elektron visszanyerésére, de oxidáló képességét jelentős kinetikus gát korlátozza. Sugárzás, fémek vagy enzimek jelenlétében képes elektronokat befogni, így az O2 - szuperoxid gyököt kapni. amely közepesen reaktív gyök (1.ábra). Ez a gyök az alapvető enzimek, a szuperoxid-diszmutázok (SOD) szubsztrátja, amelyek hidrogén-peroxiddá H2O2-vá alakítják át. Az oxigénes víznek több célja is lehet. Fémek, különösen vas Fe ++ jelenlétében átalakul hidroxilgyökvé. OH a Fenton reakcióval. Ez utóbbi rendkívül reaktív és nagyon gyorsan oxidálja a szomszédos molekulákat, esetenként más szabad gyököket képezve [2, 3]. Az oxigénes víz detoxifikációs reakciókat is végezhet, amelyeket kataláz, glutation-peroxidáz vagy peroxi-redoxinok katalizálnak. Hasonlóképpen számos vegyület, nevezetesen az E és a C vitamin kölcsönhatásba léphet a gyökökkel és megakadályozhatja azok felhalmozódását [4] (1.ábra).
A ROS fizikai tényezőkkel, például sugárzással, kémiai és különösen enzimatikus reakciókkal állítható elő. Valójában az O2-t és egy redukáló elektronátviteli rendszert érintő bármely reakció valószínűleg felszabadítja a ROS-t. Így okozza a légzési lánc a ROS jelentős felszabadulását, de ennek intenzitása továbbra is ellentmondásos (lát további). Más enzimatikus aktivitások szintén ROS-t szolgáltatnak, beleértve a gyulladás során fellépő NADPH-oxidázokat és a xenobiotikumok méregtelenítése során a P450 citokrómokat. Így a mitokondrium, a plazmamembrán és az endoplazmatikus retikulum a ROS felszabadulásának fő helyszíne [5] (2. ábra).
Az ERO eredete és cselekedetei. A ROS különböző sejtrészekből származhat: mitokondriumok, még hipoxiában (légzési lánc), endoplazmatikus retikulumban (ER) (mono-oxigenázok), plazmamembránban (oxidázok), peroxiszómákban és citoplazmában. Közvetlenül sugárzás, endogén molekulák vagy xenobiotikumok segítségével állíthatók elő. Hatással vannak a nukleinsavakra, az RNS-re, a nukleáris és mitokondriális DNS-re (genotoxicitás), a membrán lipidjeire, toxikus köztitermékekhez vezetve, különböző szintű fehérjékre karbonilezésig és denaturációig, valamint d '' egyéb sejtkomponensekre.
A sejtben vannak más nagyon erős oxidálószerek, függetlenül attól, hogy szabad gyökök-e vagy sem [6]. Például a klórozott oxidánsokat (HOCl) a makrofágok szabadítják fel, és jelentős baktericid aktivitással rendelkeznek. Ezenkívül a nitrogén-monoxid (NO) szabad gyök, amely legismertebb fiziológiai tulajdonságairól. Az NO azonban kölcsönhatásba lép a szuperoxid-anionnal, így peroxinitritet képez, amely rendkívül reaktív és mérgező vegyület. A NO és a peroxinitrit kölcsönhatásba lépnek a fehérjékkel, és megváltoztathatják azok tulajdonságait. Más molekulák, például a hidrokinonok szabad gyökökként találhatók, miután reagáltak az ° OH gyökökkel, és szerkezetük révén stabilizálják egyetlen elektronjukat (félkinon gyök). Ezért valószínűleg diffundálnak a sejtbe, és távolról oxidálják a többi molekulát, így továbbterjesztve a gyökös reakciók láncát.
Az ERO kettős élete
Helytelen lenne a ROS-t csak a toxicitásuk szempontjából tekinteni. A ROS és a redox reakciók általában jelentős fiziológiai szerepet játszanak, különösen a kaszkádok jelzésében [7]. Az NO klasszikus példa, mivel a citoszolos guanilát-cikláz aktiválásával fiziológiai funkciókat fejt ki az érrendszerben, az immunrendszerben, az idegsejtekben és az anyagcserében. Ugyanez vonatkozik a szuperoxid-anionra és a hidrogén-peroxidra, amelyek számos jelátviteli utat aktiválnak, mint például az NFκB útvonal, Nrf-2, P53, JNK és P38 MAPK. Ezek a vegyületek döntő szerepet játszanak a gyulladás során, valamint a sejtnövekedés, az apoptózis és az öregedés közötti egyensúlyban. A ROS termelését hormonok, növekedési faktorok és citokinek stimulálják [8].
A ROS hatásainak élettani és toxikus részének egyértelmű megkülönböztetésének egyik akadálya az, hogy nehéz megbízhatóan mérni őket. Az EPR (elektronikus paramágneses rezonancia) és a fluoreszcencia technikák rendelkezésre állnak, de ezeket néha nehéz megvalósítani. Ezenkívül a ROS felezési ideje nagyon rövid, és termelésük felosztható. Így az ROS oxidációjának biológiai markereire, különösen lipidmarkerekre, dialdehidekre, 8-oxo-guaninra, AGE-kre vagy a fehérjék karbonilezésére mérünk. Az ROS működésének közvetett jelölői.
Mi az oxidatív stressz ?
A ROS kettős élete: ellentmondásos pleiotrópia és kompromisszumok. A ROS több eredetű, és kétféle hatást fejt ki: fiziológiai hatások a szervezet növekedése vagy védelme során, valamint káros hatások, amelyek a különböző makromolekulákat érintik, és amelyek az életkor előrehaladtával felhalmozódva az öregedés patológiáihoz és megnyilvánulásaihoz vezethetnek. Ezeket az ellentmondásos cselekedeteket az oxidatív stressz tolerálja, amely az adaptív sejtes válasz a felesleges ROS-ra. Az evolúció során a ROS fiziológiai funkciói lehetővé tették volna azok fenntartását annak ellenére, hogy toxicitásuk az életkorral halmozódott fel.