Paradigmaváltás a metasztatikus prosztatarák kezelésében
A prosztatarák, a férfiak egyik leggyakoribb rákja, általában lassan fejlődik. Minél korábban észlelik, annál nagyobb a beteg gyógyulási esélye. A prosztatarák szűrésének a PSA (prosztata-specifikus antigén) időszakos meghatározásának bevezetésével egyre több prosztatarákot diagnosztizálnak lokalizált stádiumban.
A PSA-szűrés hasznosságával kapcsolatos vélemények azonban nem egyöntetűek, sokan azt hangoztatták, hogy a szűrés végrehajtása költségesnek és egyáltalán nem szükségesnek bizonyult a klinikai jelentőségű prosztatarák azonosítása miatt. A prosztatarákok körülbelül 10-20% -a lokálisan előrehaladott, ami azt jelenti, hogy túlmutatnak a prosztatán és befolyásolják a szomszédos szerveket. A prosztatarákban a legtöbb halálesetet előrehaladott betegség okozza, mind lokoregionálisan, mind távoli áttétek miatt, a neoplasztikus sejtek hematogén vagy nyirokterjedésének eredményeként.
A genetikai szubsztrát miatt sok prosztatarák gyakoribb azokban a családokban, amelyeknél korábban prosztatarák volt. A dohányosoknak vagy az állati zsírokban vagy krómban gazdag étrend fogyasztóinak is nagyobb a betegség kialakulásának kockázata.
Már most nyilvánvaló, hogy a prosztatarák, mint bármely más rák kialakulása egyedi, és az egyes rákok proliferációs mintázatától függ. Ezért szükséges azonosítani azokat a betegeket, akiknek lokalizált betegségük van, de a helyi gyógyító terápia vagy áttét után jelentős a kiújulás kockázata. A prosztatarákos betegek populációja rendkívül heterogén populáció mind a betegség stádiumát, mind a prognosztikai tényezőket tekintve, amelyek mind a betegséghez, mind az egyes betegek egészségi állapotához kapcsolódnak.
A legtöbb áttétes prosztatarák egy lokalizált rák kialakulásának eredménye, jóval kevesebb de novo áttétes rák.
Az előrehaladott vagy áttétes prosztatarák klinikai képe rendkívül polimorf, magában foglalja a vérszegénységet, a fogyást, a patológiás csonttöréseket, a gerinc kompresszióját, a fájdalmat, a hematuriát, a vizeletretenciót vagy a vizeletinkontinenciát vagy a krónikus veseelégtelenséget, és másodlagos a betegség lokoregionális evolúciója szempontjából a prosztatán belül és kívül), vagy távol a prosztatától (kismedencei vagy hasi nyirokcsomók, csontok, máj stb.).
Az áttétes prosztatarák kezelése túlnyomórészt szisztémás
A hormonterápia, más néven androgén-deprivációs terápia továbbra is a metasztatikus prosztatarák-terápia sarokköve. Fő célja a férfi hormonok (androgének) keringési szintjének csökkentése, a prosztatarák sejtjeire kifejtett hatásuk leállítása. A fő androgének a tesztoszteron és a dihidroepiandroszteron (DHT), amelyek a tumorsejtek fő "üzemanyagai". Ezeknek a hormonoknak a túlnyomó részét a herék szintetizálják, míg kis hányada a mellékvesékben fordul elő. Hormonális stimuláció hiányában a prosztatarák remisszióba mehet, valószínűleg több évig. A remisszió a betegség által okozott összes jel és tünet hiányát jelenti.
A hormonális kezeléseknek több típusa van, beleértve:
- LH-RH agonisták, amelyek utánozzák a hipotalamusz által felszabadított hormon hatását, és hatnak a herére. Az eredetileg stimuláló hatás gátlóvá válik a hipotalamuszban lévő komplex mechanizmus révén, ami a tesztoszteron szintézis blokkolását eredményezi a herében.
- Az LH-RH agonista és antiandrogén kombinációja: Ha az agy és a here közötti jelek blokkolódnak, akkor a betegek megtapasztalhatják a túlzott tesztoszteron kisülés okozta fellángolást. Ezt a kisülést az antiandrogén ellensúlyozhatja, ami megakadályozza, hogy a daganatsejthez kapcsolódjon
- LH-RH antagonisták, amelyek blokkolják az agy és a here közötti jelet. Ezek a termékek sokkal gyorsabban csökkentik a tesztoszteron szintet, mint az LHRH agonisták, és emellett nem rendelkeznek kezdeti stimuláló hatásukkal.
Az evolúció során a hormonkezelésre kezdetben reagáló metasztatikus prosztatarák fokozatosan rezisztenssé válik a hormon blokkoló terápiával szemben. A fő indikáció a szérum PSA fokozatos növekedése, annak ellenére, hogy a szérum tesztoszteronszintje 30 ng alatt van. A kezdeti válasz ellenére szinte minden beteg a kasztrációval szemben rezisztens prosztataráknak nevezett entitás felé halad. Biológiájának megértése, valamint annak bizonyossága, hogy a hormonális stimuláció rezisztenciája ellenére is fennáll, új terápiás szerek felfedezéséhez vezetett.
Daganatellenes kemoterápia
Ebben az összefüggésben nagyon fontos terápiás lehetőséget jelent.
Jelenleg a terápiás standardok már a kezdetektől támogatják a kemoterápia egyidejű alkalmazását az LH-RH analóg hormonterápiával negatív prognózisú, tüneti betegeknél és áttétes megbetegedések jelentős kiterjedésével járó betegeknél. Alapvetően ez a megközelítés megváltoztatta a szokásos terápiás paradigmát, amely szerint a kemoterápia követte a hormonkezelést.
Az abirateron-acetát az egyik új hormonterápia, amely mind a 3 szinten blokkolja a tesztoszteron szintézist (herék, mellékvese, prosztata). Az abirateron világszerte ajánlott mind a kemoterápia előtti, mind a poszt kemoterápia során. Romániában sajnos csak a kemoterápia után engedélyezték és alkalmazzák.
Az Orteronel (TAK-700) vagy a Galeterone (TOK-001) további rendkívül érdekes vegyületek, amelyek gátolják a CYP17-et az I. és II. Fázisú vizsgálatok előzetes adatai szerint.!
Az anyagok egy másik osztályát az androgén receptor antagonisták képviselik, amelyek fő exponense az Enzalutamid (MDV3100). Ennek a molekulának a jóváhagyása a kemoterápia előtt és után is megtörténik.
A terápiás arzenált egy új kemoterápiával gazdagították, az úgynevezett Cabazitaxel nevű vegyületet, amely a Docetaxel származéka, a kemoterápiát mind a betegség kezdetén, mind a hormonterápiával együtt, mind az után rutinszerűen alkalmazzák.
A célterápia most már a kasztrációval szemben rezisztens prosztatarákra is kitér. Ne feledje a MET kaszkád, valamint a VEGFR2, a Cabozantinib inhibitorát, amely jelentősen gátolja a MET aktivitását, de más gének, például a RET, a KIT vagy az AXL aktivitását is. A dazatinib az SRC géncsalád másik erős tirozin kináz inhibitora. Mivel az SRC az oszteoklaszt-aktivitás központi közvetítője, annak szerepe a prosztatarák csontáttéteinek patogenezisében a fő.
A prosztatarák számos daganatellenes vakcina számára is vonzó célpont a tumorral társult antigének túlzott expressziója miatt, amelyek lehetővé teszik az immunrendszer számára, hogy specifikus daganatellenes immunválaszt indukáljon. Már ismert hír a Sipuleucel T, amely egy olyan vakcina, amelynek fő szerepe a sejtek immunterápiájának stimulálása számos receptor vagy a Prostvac SF ellen.
Végül, de nem utolsósorban az ipilimumab formájában alkalmazott immunterápia hatékony lehetőség a kasztrációval szemben rezisztens prosztatarák bizonyos eseteiben.
A kasztrációval szemben ellenálló prosztatarák terápiájának előrelépései jelentősek, és fokozott progressziómentes túlélést, valamint megnövekedett általános túlélést jelentenek. A terápiás arzenál egyre sűrűbbé válik, ezért sürgősen meg kell határozni azokat a biomarkereket, amelyek a betegeket kategóriákba sorolják, és ettől függően az optimális lehetőséget kell választani mind a hatékonyság, mind a lehetséges mellékhatások szempontjából.