Polycythemia vera diagnosztika; Előrejelzés a PV MLL-nél

Folyamatos kutatások és célzott vér- és csontvelővizsgálatok különböző diagnosztikai ajánlásokat eredményeznek a policitémia verában (PV) szenvedő betegek számára.

Diagnosztikai ajánlás

Polycythemia vera - meghatározás és jellemzők

A polycythemia vera (PV) a myeloproliferatív, BCR-ABL1-negatív neoplazmák egyike. Bár általában mind a három sejtsor hiperpláziája van (leukociták, eritrociták és trombociták; panmyelosis néven ismert), a policitémia verára elsősorban az eritrociták domináns szaporodása jellemző, ezért a másodlagos eritrocitózist mindig ki kell zárni a differenciáldiagnózisból. A másodlagos eritrocitózisok elsősorban reaktív poliglobulák, amelyeket stressz, dohányzás, szívbetegségek és fertőzések okoznak. A csak vörösvértest-szaporodással rendelkező PV-variáns polycythemia vera rubra néven ismert, de csak nagyon ritkán fordul elő. Ezenkívül leírták a policitémia vera "álarcos" formáját, amelynek alacsonyabb a hemoglobin és a hematokrit értéke, mint az eredetileg a WHO 2008-ban definiált formában (Barbui és mtsai 2014).

A polycythemia vera klinikailag két fázisra oszlik: krónikus fázisra (pre-policitémiás és policitémiás fázis), amelyet az eritrociták túltermelése és az ezzel járó megnövekedett hemoglobin és hematokrit értékek jellemeznek. Ezt követi az úgynevezett késői fázis, amelyben a betegségről a másodlagos myelofibrosisra (poszt-PV myelofibrosis) kerül átmenet. 10 éves medián megfigyelési idő után a PV-MF utáni arány 15% körül mozog, 20 év után 50%. Ez összefüggésben van a citopéniával, az extramedulláris vérképződéssel a lépben, a májban és más szervekben, valamint az egymást követő splenomegalia-val. A betegek kis részében (4%) átmenet léphet fel a gyorsulásra, más néven robbanási fázis (robbanási arány 10-19%) vagy robbanásválság (robbanási arány> 20%) (Alvarez-Larrán et al. 2009, Passamonti et al., 2010, Tefferi et al., 2013).

A policitémia vera éves előfordulása 0,01–2,8/100 000 lakos Európában és Észak-Amerikában, és főleg 60–65 éves medián életkorban fordul elő (Swerdlow et al. 2017).

Polycythemia vera osztályozás

A WHO 2017 osztályozása szerint a policitémia vera az egyik úgynevezett BCR-ABL1-negatív neoplazma. A myeloproliferatív neopláziák klinikai differenciálódását többek között a klonális eritrocitózis kimutatásával hajtják végre (lásd még a policitémia vera diagnózisának kritériumait). A WHO osztályozáson belül nem történt alcsoportokra osztás. A WHO jelenlegi verziójában a hemoglobin és a hematokrit határértékeit úgy módosították, hogy az úgynevezett "álarcos" formájú esetek korai stádiumban is diagnosztizálhatók legyenek. Meg kell azonban jegyezni, hogy jelenleg nincsenek olyan molekuláris vagy egyéb specifikus betegségjelzők, amelyek egyértelműen diagnosztizálnák a policitémia verát, ezért a diagnózist mindig a klinikai és a csontvelő szövettani eredményeinek kombinációja alapján kell felállítani.

Polycythemia vera WHO-besorolás 2017

Myeloproliferatív daganatok (MPN)

Polycythemia vera (PV):

Krónikus fázis (pre-policitémiás és policitémiás fázis)
Késői fázis (poszt-PV myelofibrosis)

A policitémia vera diagnózisának kritériumai

Fő kritériumok

Megnövekedett hemoglobin-koncentráció (♂:> 16,5 g/dL, ♀:> 16g/dL) vagy megnövekedett hematokrit (♂:> 49%, ♀:> 48%) *, **
Trilináris mieloproliferáció pleomorf megakariopoiesissel
A JAK2 gén mutációjának kimutatása (V617F vagy 12. exon)

Másodlagos kritériumok

A policitémia vera diagnosztizálásához vagy mind a három fő kritériumra, vagy az első két fő kritériumra és a másodlagos kritériumra van szükség.

* Perzisztáló eritrocitózis esetén (♂: hemoglobin> 16,5 g/dl vagy hematokrit> 55,5%, ♀: hemoglobin> 16,5 g/dL vagy hematokrit> 49,5%), csontvelő biopszia nélkülözhető ha JAK2 mutációt (3. fő kritérium) észleltek és az eritropoietin szint (másodlagos kritérium) csökken.

** Az eritrocita tömeg meghatározása 51 Cr-jelű eritrocitával lehetővé teszi a valódi poliglobulák és a pszeudopolyglobulák megkülönböztetését. Ez a módszer nem része a németországi rutinnak. A WHO kritériumaiban meghatározott nemspecifikus hemoglobin küszöbértékek csak korlátozott mértékben kerültek megállapításra Németországban. A megnövekedett hematokritot viszonylag széles körben alkalmazzák férfiaknál és nőknél.

Tények

a PV-ben szenvedő betegek JAK2 V617F mutációval rendelkeznek, és körülbelül 3% -uk JAK2 exon12 mutációval rendelkezik
(Onkopedia PMF iránymutatás).

A policitémia vera diagnózisa

Az MPN citomorfológiai értékelése magában foglalja a cellularitást egészében, valamint az egyes hematopoietikus sorokban. Fontos meghatározni a robbanások arányát a gyorsulás (a robbanások aránya 10 - 19%) vagy a robbanási krízis (a robbanások aránya> 20%) megkülönböztetése érdekében is.

A polycythemia vera jellegzetes változásai a következők:

Tiszta hipercellularitás
A granulopoiesis fokozódik, de nem tolódik balra
Megnövekedett és balra tolódó eritropoézis
A megakariociták többnyire jelen vannak és laza fürtökben vannak, az atommagok pedig többnyire hiperlobuláltak
Csökkentett vasraktározás a KM-ben

A FISH-t elsősorban a citogenetika mellett alkalmazzák annak érdekében, hogy kvantitatív megállapításokat lehessen készíteni a klónméretről, és hogy a kurzushoz megfelelő markert kapjanak. Ez a módszer azonban csak bizonyos kérdésekre alkalmazható, például a BCR-ABL1 átrendeződés kizárására a myeloproliferatív neoplázián belül, és ezért nem helyettesítheti a klasszikus kromoszómaelemzést. A polycythemia verára jellemző citogenetikai változások kimutatása mind a vér, mind a csontvelő kenetén elvégezhető.

JAK2 V617F mutációk a policitémia verában
1. táblázat: Különböző mutációk gyakorisága a policitémia verában (Tefferi et al. (1) 2018)

A PV pontos patogenezisét még nem sikerült teljesen tisztázni, de úgy tűnik, hogy szerepet játszik a hematopoietikus őssejt bizonyos génjeinek mutációi és az ebből eredő klonális hematopoiesis. A Janus kinase-2 (JAK2) gén 14. exonjában mutáció mutatható ki a PV-ben szenvedő betegek 96% -ában, amely a tirozin-kináz család tagja, és részt vesz az eritropoietin, a trombopoietin és a G- A CSF részt vesz. Ez a mutáció a JAK2 kináz állandó aktivációjához vezet, amely a túlzott sejtképződéssel jár. Ha ezt nem lehet kimutatni, akkor mutáció lehet a JAK2 gén 12. exonjában (lásd 1. táblázat). Bár a JAK2 mutáció a PV-betegek nagy részében található meg, ez nem specifikus a PV-re, és más MPN-ben is megtalálható, és kis részben (

Prognózis és kockázati rétegződés policitémia verában

A prognózis nagymértékben változik a policitémia verában szenvedő betegeknél, ezért a túlélési várakozást befolyásoló kockázati tényezőket nagymértékben egyenként értékeljük. A nem kezelt, policitémia verában szenvedő betegek várhatóan várhatóan várhatóan alacsonyabb élettartamot (1,5 év) mutatnak a kezelt betegekéhez képest (a medián túlélés 14 és 19 év között) (Tefferi et al. 2019). Az artériás vagy vénás thromboembolia a morbiditás és a halál leggyakoribb oka (40% a kezelt betegeknél és 60% a kezeletlen betegeknél), amelyet a progresszió szövődményei követnek másodlagos myelofibrosis vagy robbanási krízis kialakulásában (Gruppo italiano 1995, Chiewitz et al. 1962).

Újabb tanulmányokban megkísérelték a túlélés különböző prognosztikai pontszámainak megállapítását retrospektív elemzések alapján, de nem volt igazán egységes kép, ezért a kezelési döntés kockázati rétegződése továbbra is a trombózis kockázatán alapul, és a prognosztikai modelleket elsősorban klinikai adatok alapján fejlesztették ki (Bonicelli és mtsai 2013, Tefferi és mtsai 2013, Vannucchi és mtsai 2018 (lásd a 2. táblázatot). Gyakran különbséget tesznek a trombózis magas és alacsony kockázata között. A tromboembólia megerősített kockázati tényezői: idősebb életkor (≥60 év) és fennálló artériás vagy vénás trombózis. A leukémiás transzformáció megerősített kockázati tényezői a következők: Szintén előrehaladott életkor (≥60 év), leukocytosis és aberráns kariotípus.

2. táblázat: Kockázati rétegződés policitémia verában szenvedő betegeknél (Vannucchi et al. 2018)

Használja a kockázathoz igazított

Alacsony (sem)

KV, kardiovaszkuláris * Kardiovaszkuláris kockázati tényezők: magas vérnyomás, cukorbetegség és dohányzás.

Tefferi és mtsai. kidolgoztak egy prognosztikus háromlépcsős modellt is, amely a fehérvérsejtszám, az életkor, a vénás trombózis, a leukoeritroblasztikus vérkenet, a trombocitózis és a viszketés paramétereit használja fel. A megnövekedett fehérvérsejtszámban, vénás trombózisban és leukoeritroblasztikus vérkenetben szenvedő betegek életkoruktól függetlenül negatív prognózissal rendelkeztek, míg a trombocitózis és a viszketés jobb túléléssel járt. A rendszeren belül pontokat is kijelölnek, amelyek a betegeket az alacsony (0 pont), a közepes (1 vagy 2 pont) vagy a magas kockázatú (≥ 3 pont) csoportokra osztják. Ezeket a pontokat az alábbiak szerint ítéljük oda: életkor ≥67 év (5 pont), 57-66 éves életkor (2 pont), fehérvérsejtszám ≥ 15 x 10 9/l (1 pont) és véna trombózis (1 pont) (Tefferi et al. 2013).

Mivel a betegeket elsősorban a betegség progressziója veszélyezteti a másodlagos myelofibrosis (SMF) irányába, a Passamonti körüli csoport kifejlesztette a "PV és ET-prognosztikai modell (MYSEC-PM) másodlagos myelofibrosisát", amely négy betegből áll Kockázati kategóriák a teljes túlélési arányhoz viszonyítva: alacsony (a

Hemoglobin 9/l

Keringő robbanások ≥3%

a korral kapcsolatos kockázati pontok. Összehasonlítás céljából (évente) szerepelnek a többi tényezővel; Éves koronként 0,15 pont jár.

Citogenetikai prognosztikai tényezők a policitémia verában

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az aberrált kariotípusú betegeknél lényegesen rosszabb a lefolyás, mint a normál kariotípusú betegeknél. Ugyanakkor bebizonyosodott, hogy a betegség növekvő szakaszában, azaz másodlagos mielofibrózissá vagy gyorsított fázisba vagy blasztválságba történő átalakulás során összetettebb aberráns kariotípusokat figyeltek meg (Tang et al. 2017, Tefferi et al. 2013). Ezen újabb megállapítások alapján a kezdeti diagnózis felállításakor és a tanfolyam során egyre gyakrabban ajánlottak citogenetikai vizsgálatot szakkörökben és irányelvekben (Swerdlow et al. 2017).

4. táblázat: Citogenetikai rendellenességek a kezdeti diagnózis idején (az első kontrasztanyag értékelése) (Tang et al. 2017)

Policitémiás fázis (n = 271)

Normál kariotípus

Aberranter Kariotípus

Egyetlen eltérések

Két eltérés

AP/BP: gyorsított/robbanási fázis; Post-PV MF: Post-policitémiás myelofibrosis.

Molekuláris genetikai prognosztikai tényezők a policitémia verában

Eddig nem vezettek be általános pontszámítási rendszert a policitémia vera esetében, mint például a MIPSS70 + az elsődleges mielofibrosis esetében, beleértve a klinikai, citogenetikai és molekuláris genetikai prognosztikai tényezőket (Tefferi et al. (2) 2018).

A PV-betegek 96% -ában JAK2 mutáció található, amely jelentős áttörést ért el a PV diagnózisában, de kezdetben nem volt nagy prognosztikai jelentősége. Egy újabb tanulmányban azonban Passamonti et al. azt mutatják, hogy az 50% feletti JAK2 V617F allélterhelés összefüggésbe hozhatónak tűnik a fibrotikus transzformációval (Passamonti et al. 2010). Ortmann és munkatársai egy másik tanulmányában. Kiderült, hogy a két különböző mutáció megszerzésének sorrendje jelentős hatással van a betegek klinikai lefolyására. Ebben az esetben a JAK2 V617F és a TET2 mutációkat vizsgálták: a kezdeti JAK2 mutációval rendelkező betegeknél nagyobb volt a trombózis kockázata, míg a kezdeti TET2 mutációval rendelkező betegek indolensebb lefolyást mutattak (Ortmann és mtsai 2015).

5. táblázat: "Nem-vezető" mutációk és prognosztikai jelentőségük (Senin et al. 2017)

nagyobb esélye van a citopenia kialakulásának

A mutáció megszerzésének nagyobb valószínűsége a

Összességében a mutációk magas száma a kezdeti diagnózis során

Jelentősen rövidebb túlélés

Az MF transzformáció nagyobb valószínűsége (mutáció a kezdeti diagnózisnál)

Magas JAK2 V617F allélterhelés

Az AML-transzformáció nagyobb valószínűsége (mutáció a kezdeti diagnózisnál)