RareDiseaseDay Hogyan alakultak a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia terápiás lehetőségei
A családi hiperkoleszterinémia (FH) egy genetikai betegség, amelynek jellemzője rendkívül magas alacsony sűrűségű koleszterinszint (LDL-C) és át hajlam az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri károsodások kialakulására korai megjelenéssel.
A homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia (HoFH) a betegség ritka formája, amely 1 millió emberből 1-et érint. Kezelés nélkül a legtöbb HoFH-betegnél 20 éves kora előtt kialakul az érelmeszesedéses szívkoszorúér-betegség és az aorta-szűkület, és 30 éves kora előtt magas a halálozás kockázata. A csökkent LDL-C korai diagnózisa és intenzív kezelése elengedhetetlen az optimális betegségkontroll érdekében. Általában a betegséget az első kardiovaszkuláris eseményig nem ismerik fel. A vizsgálatok 4 éves betegek hirtelen szívhalálának eseteiről is beszámolnak.
A családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek többségét emiatt nem azonosítják
a szűrési programok hiánya és a betegségre vonatkozó alacsony szintű információ
az orvosi személyzet, valamint a lakosság körében. HoFH-ban szenvedő betegeknél csökken az LDL-receptor aktivitása, amely a normál aktivitás 2-30% -a között változhat. Ezeknek a betegeknek a klinikai megjelenése sokkal súlyosabb, mint a heterozigóta formában. A fiatal betegek nagy artériás területeken mutatják az ateroszklerózis jeleit: carotis, koszorúér, femoralis, iliac artériák stb.
A homozigóta formában szenvedő betegek (akiknél az LDLR gén mindkét példányában mutációk vannak) a betegség súlyosabb formában és sokkal korábbi életkorban jelentkezik, mint a heterozigóta formában szenvedők (heFH, akiknek csak egy mutáns alléljük van).
Ha nem avatkozik be gyorsan, a szívkoszorúér-betegség kockázata legalább tízszer nagyobb, mint az általános populációban.
A HoFH egy korán kialakuló betegség, amely kardiovaszkuláris szövődmények miatt végzetes lehet, gyakran alul diagnosztizálva. Így a HoFH-ban szenvedő betegek szív- és érrendszeri megbetegedéseinek megelőzésére szolgáló kezelésnek megfelelőnek kell lennie személyre szabott, hozzáférhető, és gyermekkorában kell kezdődnie, az ajánlások szerint FH Alapítvány és a Szív Világszövetsége nemrégiben megjelent a JAMA Cardiology-ban. A kezelés individualizálásakor figyelembe kell venni mind a beteg klinikai megjelenését, mind a genetikai mutációkat, amelyek a betegség kialakulásához vezettek.
A HF genetikai hibák hatása az LDL-C szintre.
Az új ESC/EAS (European Society of Cardiology and European Atherosclerosis Society) ismerteti a patológia kezelésére vonatkozó jelenlegi ajánlásokat: hogyan lehet rétegezni a HoFH-eseteket a kardiovaszkuláris kockázat szerint, mikor kell elkezdeni a kezelést, mik a terápiás lehetőségek és hogyan lehet monitorozni a kezelés hatékonysága.
HoFH menedzsment
A HoFH-kezelést különféle gyógyszerekkel és eljárásokkal hajtják végre, amelyek célja az LDL-C szintjének a kardiovaszkuláris kockázat alapján megállapított küszöbszint alá történő csökkentése.
Betegeknél nagyon magas kockázatú az ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségek (ASCVD) esetében, akiknek kórtörténetében ASCVD vagy más fő kockázati tényező (például magas vérnyomás vagy magas trigliceridszint) szerepel, a terápiás cél Az LDL-C csökkenése több mint 50% -kal kezdeti értékétől és karbantartásától az 55 mg/dl küszöb alatt van.
Nagyon magas kockázati kritériumok hiányában az FH-ban szenvedő betegek bekerülnek magas kockázatú csoport. Bennük a terápiás cél az csökkentve az LDL-C-értéket a kiindulási értékhez képest több mint 50% -kal, és a 70 mg/dL küszöb alatt maradva.
Az FH-ban szenvedő gyermekeket meg kell tanítani a megfelelő étrend betartására, és 6-10 éves kortól el kell kezdeniük a sztatinokkal történő kezelést. Az LDL-C terápiás célpontja 10 éves kor után 135 mg/dl alatt van, és 10 éves kora előtt több mint 50% -kal csökken.
Terápiás lehetőségek a HoFH-ban
Életmódbeli beavatkozások (fogyás, aerob testmozgás, finomított és egyszerű szénhidrátok pótlása rosttartalmú ételekkel, például gyümölcsök, zöldségek és teljes kiőrlésű gabonafélékkel) nem elegendőek az LDL-C csökkentésére, a farmakológiai kezelés kötelező. Ezért a koleszterinszint-csökkentő kezelést a családi hiperkoleszterinémia diagnózisa után azonnal el kell kezdeni nagy intenzitású terápiával. sztatinok, leggyakrabban azzal kombinálva ezetimibe.
sztatinok (atorvasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin) a közvetlen gyógyszerek egy csoportja a miokardiális infarktus vagy a stroke csökkent kockázatával jár. Megzavarják a máj koleszterin bioszintézisét, blokkolják a HMG-CoA reduktáz enzimet. ezetimibe csökkenti a koleszterin felszívódását a vékonybélben és annak májfelvételét a véráramba.
fibrál (fenofibrát, gemfibrozil) az ezetimibel kombinálható gyógyszerek csoportja. Csökkentik a vér trigliceridszintjét. Bár kevésbé hatékonyak az LDL-C értékeken, növelik a HDL-C szintet. A fibrátok csökkentik az inzulinrezisztenciát is, különösen akkor, ha a magas lipidszint a metabolikus szindróma egyéb megnyilvánulásaihoz kapcsolódik, például magas vérnyomáshoz vagy 2-es típusú cukorbetegséghez.
A sztatinokkal és ezetimib +/- fibrátokkal történő kezelés az LDL-C jelentős csökkenését eredményezi, de a betegek csak ezekkel a terápiákkal ritkán érik el céljukat. Éppen ezért a HoFH-val történő kezelés intenzív, és gyakran tartalmaz speciális gyógyszereket és eljárásokat. Az aferézis minden HoFH-ban szenvedő beteg számára javallt. Három új szer különböző mechanizmusokon keresztül - mipomersen, lomitapid és evolocumab - megnövelt kezelési lehetőségeket kínál a nehezen kezelhető FH-ban szenvedő betegek számára. Az Inclisiran-t, a kis interferáló RNS-molekulák osztályát jelenleg klinikai vizsgálatok során értékelik, és fel lehet venni a jövőbeni FH-kezelési irányelvekbe.
Nagyon magas kockázatú betegeknél, akiknél a terápiás célt nem érik el a sztatinok és az ezetimib maximális tolerált dózisa, a PCSK9 inhibitor bevezetése, a biológiai terápiák új osztálya. További 60% -os csökkenést hoznak a sztatinokhoz képest, a PCSK9 gátlásával, egy olyan proenzimmel, amely megkönnyíti a máj LDL-C-receptorainak lebontását. Ez lehetővé teszi az LDLR újrahasznosítását. A PCSK9 inhibitorok azoknál a betegeknél is ajánlottak, akik nem tolerálják a sztatinokat. Az osztály két képviselője jelenleg az EMA jóváhagyása: az alirokumab (Praluent) és az evolokumab (Repatha). A román egészségügyi rendszerben még nem kompenzálják őket.
Működési mechanizmus - A PCSK9 inhibitorok elősegítik a koleszterin eltávolítását a vérből, és a sztatinok, egy másik gyakran alkalmazott terápiás osztály, gátolják a koleszterin kezdeti képződését.
A PCSK9 útvonal blokkolásának másik mechanizmusa a kis interferáló RNS molekuláké (siRNS - kicsi zavaró RNS). Aktiválják azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a PCSK9-et kódoló messenger RNS-molekulák hasadnak. A monoklonális antitestekkel összehasonlítva ritkább adagolásuk előnye. A II. Fázisú ORION-2 vizsgálat kimutatta, hogy az inclisiran hatékony lehet HoFH-betegeknél. Ennek alapján egy nagyobb, III. Fázisú vizsgálat indult, amely 45 beteget fog bevonni, hogy értékeljék a szer hatékonyságát és biztonságosságát a HoFH-ban.
Ha rendelkezésre áll, ajánlott lipoprotein aferézis, a lehető legkorábban: ideális esetben 5 év előtt, de legkésőbb 8 évig. Ez az 1-2 héten át végzett kezelés akár 50-70% -kal is csökkentheti az LDL-C szintet. Az eljárás gyakoriságát minden beteg esetében egyedileg kell beállítani, figyelembe véve a vér lipidszintjét, tüneteit és a betegséggel kapcsolatos egyéb paramétereket. Javasoljuk a maximálisan tolerálható gyógyszeres terápia fenntartását.
Az LDL-C szintet csökkentő terápiák hatása. Forrás: ESC/ESA.
Májátültetés kijavítja az LDL-clearance-ben leggyakrabban érintett szerv molekuláris hibáját, ami az LDL-C-szint jelentős csökkenéséhez vezet. Noha hatékony az LDL-C csökkentésében, számos hátránya van, például szövődmények és műtéti mortalitás, a donorok hiánya és az egész életen át tartó immunszuppresszív terápia szükségessége.
Lomitapid és mipomersen az FDA által jóváhagyott adjuváns terápiák (a lomitapidot az EMA is jóváhagyja) a HoFH kezelésében 18, illetve 12 év feletti betegeknél. A lomitapid a mikroszómás triglicerid transzfer fehérje orális inhibitora, a mipomersen pedig egy antiszensz oligonukleotid, amely az apoB100 messenger RNS-t célozza meg. Az apoB típusú lipoproteinek termelésére és szekréciójára hatnak, és nem függenek az LDLR-től. A hepatotoxikus kockázatok miatt szükséges az ilyen kezelésben részesülő betegek májfunkciójának monitorozása.
Jövőbeli perspektívák
A számos kezelési lehetőség ellenére a terápiás cél jelenleg nem minden betegnél érhető el. A kutatások továbbra is korai, intenzív, személyre szabott kezelést nyújtanak mindazoknak, akiket a HoFH érint. Jelenleg mind a jóváhagyott terápiák hatékonyságát megerősítő, mind az új kezelési lehetőségeket értékelő vagy a HoFH-ban található biomarkerek azonosítására irányuló tanulmányok folyamatban vannak.
A SAFIR vizsgálatba a francia HoFH nyilvántartásból több mint 3000 fős betegeket vontak be. A vizsgálat célja a HoFH családok fenotípusának meghatározása a koszorúér kalcium pontszámának elérésével, majd protektív genetikai tényezők azonosítása azoknál a betegeknél, akiknél az érintett biológiai fenotípus ellenére nincs jelentős atheromatous érintettség.
A vizsgált lehetséges új terápiás lehetőségek a nagy sűrűségű koleszterin (HDL) adagolása delipidált plazmával a koszorúér-atheromák csökkentése érdekében és a génterápia a hiányos LDLR pótlására.
Homozigóta családi hiperkoleszterinémia - ritka betegség, magas kardiovaszkuláris hatással. Fotóforrás: Ritka betegségek napja
A ritka betegségek világnapja
A HF egy olyan betegségcsoport része, amelyeket gyakran figyelmen kívül hagynak, de amelyeknek fontos hatása van - ritka betegségek. Európában a ritka betegség olyan betegség, amely 2000 emberből kevesebb mint 1-et érint, és az Egyesült Államokban 200 000-nél kevesebbet érintő betegség. Bár minden betegség alacsony számú esethez vezet, összesen több mint 300 millió ember él egy vagy több ismert ritka betegséggel. A ritka betegségeket gyakran mutációk, például HoFH okozzák, de lehetnek fertőzések, rákos megbetegedések vagy autoimmun betegségek is.