Rólunk; Hertie Klinikai Agykutató Intézet

A paroxizmális neurológiai betegségek ernyőfogalma a klinikai entitások széles spektrumát köti össze az idegrendszer rendellenességeinek epizodikus előfordulásával. Az epilepsziák és a paroxizmális mozgászavarok (dyskinesiák) tipikus példák, amelyek gyakran klinikai és patofiziológiai átfedéseket mutatnak, és amelyek a munkacsoport középpontjában állnak.

Az epilepszia egy gyakori neurológiai rendellenesség, amelynek élettartama legfeljebb 3%. Fokális és generalizált formákra osztható, valamint patofiziológiailag léziós/tüneti (pl. Hegek, dysplasia vagy ischaemia által kiváltott) és genetikai (idiopátiás) formákra.

Az epilepsziák legfeljebb 30% -a genetikailag meghatározott, csak kis részük monogenetikus, vagyis egy génben csak egy mutáció vezet a megfelelő fenotípushoz. A legtöbb genetikai epilepszia komplex genetikai öröklődésnek van kitéve, vagyis csak különböző genetikai tényezők kombinációja vezet a fenotípushoz.

A genetikai epilepsziák a következő formákra oszthatók:

idiopátiás/genetikai generalizált epilepszia (IGE/GGE), például gyermek- (CAE) és fiatalkori (JAE) epilepszia, fiatalkori myoclonicus epilepszia (JME), ébresztő grand mal epilepszia (EGMA) és korán kialakuló hiányos epilepszia ( EOAE)
idiopátiás fokális epilepsziák, például éjszakai frontális lebeny epilepszia (ADNFLE) vagy családi temporális lebeny epilepszia (TLE), beleértve a korai gyermekkor jóindulatú szindrómáit, mint például újszülött (BFNS), infantilis (BFIS) és infantilis-újszülött (BFINS) formákat
epilepsziás encephalopathiák, beleértve a lázzal járó szindrómákat, például generalizált epilepszia lázgörcsökkel plusz (GEFS +) vagy a GEFS + súlyos formája, Dravet-szindróma (SMEI, csecsemőkorban jelentkező súlyos myoclonicus epilepszia) vagy Othahara-szindróma

Az epilepsziák átfedést mutatnak a paroxysmalis dyskinesiákkal (PD), mivel ezek gyakrabban fordulnak elő egyénekben és családokban, és ugyanazokat a genetikai változásokat több formában is megtalálják. A PD lehet léziós (pl. A sclerosis multiplexben a bazális ganglionokban jelentkező elváltozások), de a legtöbb forma genetikai. A genetikai formák a következő altípusokra oszlanak:

nem kineziogén diszkinézia (PNKD)
kineziogén diszkinézia (PKD)
testmozgás okozta diszkinézia (PED)

Az ezekben a rendellenességekben megfigyelt epizodikus rohamok koreiform, ballisztikus, atetotikus és dystonic mozgásokat tartalmaznak. Különböző ingerek válthatják ki őket: PNKD esetén a rohamokat stressz vagy alkohol okozhatja, motoros aktivitás azonban nem; A PKD-ben a másodpercekig tartó támadásokat jellemzően gyors önkéntes mozgások váltják ki; PED-ben a stresszes izomcsoport hosszú távú motoros aktivitása révén, például a felső végtagban, 30-60 percig tartó hosszú karaktivitás után.

A PD minden formája társulhat epilepsziához. A PNKD-ben mutációkat találtak a KCNMA1 káliumcsatorna génben, a PKD-ben BFIS-t fedtek fel PRRT2 (prolinban gazdag transzmembrán fehérje 2, lásd alább) mutációkkal és PED-t az 1-es típusú glükóz transzportert kódoló SLC2A1 mutációkkal rendelkező hiányossági epilepsziákkal.

1. ábra: 1. típusú glükóz transzporter (Glut1)A glut1 az agy legfontosabb glükóz transzportere, mivel a glükózt a vér-agy gáton (A) keresztül szállítja. A Xenopus laevis oocytákon végzett glükózfelvételi vizsgálatok a mutánsokban csökkent maximális felvételi sebességet mutatnak a vad típushoz (B) képest, ezáltal az immunocitológiai vizsgálatok a transzporter transzformációjának változatlanságát mutatják a petesejteken (C) (Weber et al. 2008).

A glut1 az agy legfontosabb glükóztranszporter, mivel a glükózt a vér-agy gáton szállítja (1. ábra). A Glut1 szindrómák számos klinikai szindrómát tartalmaznak. A PED első mutációit 2008-ban írták le. Csökkent glükóztranszporthoz vezetnek, ami megmagyarázhatja a panaszok epizódos előfordulását állandó fizikai megterhelés alatt (Weber és mtsai 2008). Az SLC2A1 mutációit olyan betegeknél is megtalálták, akiknél korán kialakult hiányos epilepszia (EOAE, Suls et al. 2009) és gyermekkori hiányos epilepszia volt (CAE, Striano és mtsai 2012). Minden Glut1 szindróma jól reagál egy ketogén étrendre, amely keton beadásával megkerüli a hibás glükóz transzportot.

A jóindulatú családi infantilis rohamok (BFIS) szindrómáját a rohamok klaszterei jellemzik, amelyek az élet 3. és 12. hónapjában kezdődnek. A görcsrohamok görcsoldó gyógyszerekkel nagyon jól kezelhetők, és a betegség előrehaladtával spontán módon eltűnnek. A legtöbb betegnél általában nem alakul ki roham felnőttkorban, normális pszichomotoros fejlettségű. A betegek akár 40% -ának is van PKD-je, amelyet ugyanolyan könnyen lehet görcsoldó készítményekkel kezelni. Mindkét szindróma pozitív összekapcsolása a 16. kromoszóma nagy régiójával évek óta ismert (Weber és mtsai. 2006, Weber és mtsai. 2008), de régóta nem írtak le genetikai hibát. BFIS-ben szenvedő betegeknél mutattak ki PRRT2 mutációkat (Schubert és mtsai 2012, Becker és mtsai 2013). Úgy tűnik, hogy a kapott fehérje részt vesz a vezikuláris szinaptikus idegsejtek transzportjában (2. ábra).

2. ábra: A korábban ismert mutációk áttekintése a PRRT2-ben (Becker et al. 2013)A PRRT2 4 exonból áll, és csak a feketével jelölt terület kódol. Mutációkat találtak paroxizmális kinesiogen diszkinéziában (PKD), jóindulatú családi infantilis rohamokban (BFIS), mindkettő kombinációjában (ICCA), paroxizmális nem kinesiogen diszkinéziában (PNKD) és paroxizmális testmozgás okozta dyskinesiában (PED).

A közelmúltban a BFIS és a PKD nátriumcsatorna génjében mutációkat is találtak SCN8A a betegség ezen csoportjának második génjeként bizonyított (Gardella et al. 2016).

A munkacsoport másik fókusza az elmúlt években az epilepsziás encephalopathiában szenvedő betegek genetikai vizsgálata volt. Ez a korai epilepsziák csoportja, amelyet gyakori gyógyszerrezisztencia és pszichomotoros fejlődési rendellenességek jellemeznek. Így volt ez a gének leírásával foglalkozó munkacsoportban is STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 és KCNA2 érintett (Suls et al. 2013, Lemke et al. 2013, Schubert et al. 2014, Syrbe et al. 2015, EuroEpinomics-RES consortium et al. 2017).

Weber professzor PD dr. von Spiczak (Kieli Egyetem) megszüntette a Német Epileptológiai Társaság (DGfE) Genetikai és Epilepszia Bizottságát, amely ajánlásokat fogalmazott meg az epilepszia genetikai diagnosztikájáról és patofiziológiai kiváltó terápiájáról.