Szabályozza a terápiás transzgén expresszióját savhiányos étrenden keresztül
Alain Bruhat 1, Cédric Chaveroux 1, Valérie Carraro 1, Céline Jousse 1, Julien Averous 1, Anne-Catherine Maurin 1, Laurent Parry 1, Florent Mesclon 1, Yuki Muranishi 1, Patrick Baril 2, Anh Do Thi 3, Philippe Ravassard 3, Jacques Mallet 3, 4 és Pierre Fafournoux 1 *
1 emberi táplálkozási egység, UMR 1019, INRA Clermont-Theix, Clermont-Ferrand Egyetem 1, 63122 Saint Genès Champanelle, Franciaország
2 Molekuláris Biofizikai Központ, CNRS UPR4301, Orléans-i Egyetem, Inserm, Orléans, Franciaország
3 CNRS UMR7225, Inserm U1127, Pierre et Marie Curie Egyetem, Agy- és Csontvelő Intézet (ICM), Biotechnológiai és Bioterápiás Csapat, Párizs, Franciaország
4 Neurológiai sebészeti osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco (UCSF), San Francisco, Kalifornia, Egyesült Államok
A génterápia magában foglalja a gén bejuttatását a sejtekbe a betegségek gyógyítására vagy megelőzésére. Ez a gén ezután helyettesítheti a hibás gént egy genetikai betegség esetén, vagy lehetővé teheti egy terápiás molekula előállítását és lokális terjesztését. A génterápia alkalmazásának egyik fő korlátja a transzgén (a szervezetbe bejuttatott gén) expressziójának kontrolltalansága [1]. Az egyetlen, az egereknél leírt indukálható rendszerek az exogén szabályozó fehérjék (receptorok), valamint a kémiai molekulák (például doxiciklin 1, ecdizon 2, rapamicin 3 stb.) Expresszióját igénylik. Ezeknek a rendszereknek a lehetséges mellékhatásai azonban megakadályozzák azok használatát az emberi gyógyászatban.
Bemutatunk egy olyan rendszert, amelyet nemrég alakítottunk ki, amelyben a transzgén expresszióját egy adott étrend fogyasztása vezérli, amelyben esszenciális aminosav (AAI) nincs [2].
A táplálkozástól a génterápiáig
Aminosav homeosztázis
Egészséges, egészséges felnőttekben kilenc aminosav (valin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofán, hisztidin) elengedhetetlen (AAI), vagyis nem szintetizálhatók de novo a test által, és táplálékkal kell biztosítani. Ezenkívül az aminosavaknak nincs külön tároló rendszere, csakúgy, mint a lipideknek (trigliceridek a zsírszövetben) vagy a glükóznak (glikogén). Ezért az AAI élelmiszerhiánya esetén kötelezőek az aminosavak homeosztázisának ehhez az új táplálkozási helyzethez való alkalmazkodását lehetővé tevő mechanizmusok [3].
A vadon élő mindenevők nagyon gyakori táplálkozási helyzete egy vagy több AAI-ban hiányos étrend fogyasztása. Egy állat, amelynek csak egy növényi eredetű fehérjeforrása áll a rendelkezésére, valószínűleg hiányos lesz egy vagy több AAI-ban [3]. Rágcsálóknál és mindenevőknél (patkányok, egerek, sertések, csirkék stb.) Kimutatták, hogy egy ilyen étrend fogyasztása gyors és markáns csökkenést okoz az élelmiszer-bevitelben. Ez a fenotípus abból adódik, hogy az agy észleli a korlátozó aminosav plazmakoncentrációjának csökkenését. Ez a viselkedés segít elutasítani a kiegyensúlyozatlan étrendet, és elősegíti a kiegyensúlyozott étrend keresését. Ez a példa azt mutatja, hogy a szervezet képes észlelni az aminosav hiányát és szabályozni bizonyos élettani funkciókat, lehetővé téve az új táplálkozási helyzethez való alkalmazkodást. Ehhez aktivál egy specifikus jelátviteli utat, amely szabályozza a nem megfelelő táplálékbevitelhez való alkalmazkodás mechanizmusaiban részt vevő egyes fehérjék expresszióját.
A GCN2/eIF2a/ATF4 jelátviteli utat aminosavhiány aktiválja
Csapatunk bebizonyította, hogy az AAI hiánya szabályozhatja a fiziológiai funkciókat a célgének expressziójának szabályozásával. Meghatároztunk egy aminosav-válasz elemet (AARE), amely ezen gének promóterében helyezkedik el [5]. Hozzájárultunk az AAI-hiány által aktivált és a célgének túlzott expressziójához vezető jelátviteli út jellemzéséhez is. Az aminosav-hiány detektora a protein-kináz GCN2 (általános vezérlés nem reprezentálható 2), amely az eIF2α transzlációs iniciációs faktor foszforilezésével (eukarióta iniciációs faktor 2a) az ATF4 transzkripciós faktor transzlációját indukálja (a 4. transzkripciós faktor aktiválása; lát 1.ábra további részletekért) [6] (→).
(→) Lásd A. Bruhat novelláját et al., Kisasszony n ° 12., 2015. december, 1057. oldal