Szerves szintézis és biológiai jelátvitel - PDF dokumentum
Dokumentumok
A biológiai jelátvitel szabályozza az alapvető sejtfunkciókat, például a növekedést, a differenciálódást és az anyagcserét. Az elmúlt években nagy előrelépés történt az egyes jelutak felderítésében. A szignáltranszdukcióban részt vevő fehérjék, valamint a jelkaszkádokban beavatkozó természetes termékek és analógjaik részstruktúrájának szintézise elősegíti a kulcsfontosságú kölcsönhatások molekuláris részletességű megfejtését, jobb megértését és célzott befolyásolását.
Ami mindannyiunkat érdekel, az az esetemben a mély áramlat megtalálása, az élet legracionálisabb megértése:
redukciója a kémia molekuláris részleteire. Kornberg [1]
Az az elképzelésem, hogy a kémia a központi tudomány, minden, ami a biológiában vagy az orvostudományban folyik
kémiai alapja van. Tanuló [2]
A biológiai folyamatok kémiai folyamatokon alapulnak, és az érintett molekulák szerkezete és kölcsönhatása határozza meg őket. Alapvetően minden biológiai folyamat kémiai folyamatokká redukálható: A biológia molekuláris. [3] Ez az ismeret különösen befolyásolta a biológiai kutatásokat az utóbbi időben. Ma számos biológiai jelenséget megvizsgálnak és megértenek molekuláris részletességgel, és az egyre fontosabb szerkezeti biológia [4] egyre inkább a szerves kémia látómezejébe kerül. Csakúgy, mint a tanulmányok dimenziója-
Mivel a biológia tárgyai kisebbek lettek, a szerves kémia egyre inkább nagyobb molekulák és molekuláris rendszerek felé fordul. A szerves szintézis magas hatékonyságának eredményeként ma a legbonyolultabbnak tekinthető a biológiailag relevánsnak elismert természetes és hatóanyagok közül is, és a természetben előforduló nagy molekulák közötti nem kovalens kölcsönhatások, például Például a fehérje-fehérje és a fehérje-DNS kölcsönhatások meghatározása, valamint a sejtfelületek felismerési jelenségei a szupramolekuláris kémia tárgyát képezik. A biológiai és szerves-kémiai kutatások alanyainak természetének és dimenzióinak konvergenciája eredményeként a két tudomány egyre inkább áthatol, és a kettő közötti határfelületen egyre növekvő határterület létesül: bio-szerves kémia.
Bár ezt a kifejezést egy ideje használják, [5] még nem határozták meg egyértelműen (és nincs is rá szükség). Véleményünk szerint egy bio-szerves vegyész aktívan részt vesz a kémia és (!) A biológia kutatásában, [6] ötvözi a kémia és a biológia két kultúráját. [7] A munka fókuszában mindenképpen a kémia vagy a biológia állhat, és például a szerves kémia módszereinek és eszközeinek alkalmazására összpontosíthat a biológiai problémák tanulmányozására, vagy a biológiai technikák alkalmazására a kémiai kérdések kezelésére. Ez a tendenciális különbség lehet
Szerves szintézis és biológiai jelátvitel
Klaus Hinterding, Daniel Alonso-Daz és Herbert Waldmann *
Dieter Seebach professzornak dedikált 60. születésnapja alkalmából
Számos biológiai jelenséget tanulmányoznak és megértenek molekuláris részletességgel, és a szerves kémia egyre inkább a biológiai jelenségek felé fordul. A bio-szerves kémia, amelyben mind biológiai, mind kémiai kutatásokat végeznek, ezért a két tudományág határán fejlődik. A szerves szintézis és a biológia kölcsönhatását itt szemléltetjük a biológiai jelátvitel példáján keresztül-
ragyog. A receptor tirozin kinázok és a Ras fehérje, valamint a G fehérjéhez kapcsolt receptorok útján történő jelátvitelhez bemutatják, hogy miként lehet strukturális információkat nyerni egy biológiai jelenségből, amely szükséges új kémiai módszerek és szintézisek, valamint a későbbi új reagensek kifejlesztéséhez. biológiai vizsgálati útmutatók. Részletesen, a bio-szerves munka a fehérje tyrosinki orrán, az interakciókon
SH2 és SH3 domének, fehérje farnesil transzferáz, peptid konjugátumok és inozit foszfátok, A és C protein kinázok, valamint fehérje foszfatázok és ligandum által indukált fehérjék dimerizálása.
Kulcsszavak: bioorganikus kémia, enzim inhibitorok, peptid konjugátumok, szignál transzdukció, szintézis módszerek
[*] Prof. Dr. H. Waldmann, Dr. K. Hinterding, Dr. D. Alonso-Daz Szerves Kémiai Intézet Richard-Willsttter-Allee 2, D-76128 Karlsruhe, Fax: (49) 721-608-4825 E-mail: [email protected]
Angew. Chem. 110, 716 780, 1998, WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 1998 0044-8249/98/11006-0717, 17,50 USD +, 50/0 717
718 Angew. Chem. 110, 716 780 (1998)
pontosítani kell a kémiai biológia és a biológiai kémia fogalmaival való szorosabb azonosítással.
A biológiai és szerves kémiai kutatások sikeres kombinációjának egyik lehetséges forgatókönyvét az 1. séma szemlélteti. Az ember kellően jó lesz
1. séma: A szerves szintézis és a biológia lehetséges kölcsönhatása a bio-szerves kémia területén.
ismert biológiai jelenség az érintett biomolekulák szerkezetét tekintve, amelyek lehetnek alacsony molekulájú hatóanyagok vagy biomakromolekulák. Ezen strukturális információk alapján megoldatlan szintetikus problémákat azonosítanak és kezelnek-
művek. Itt zajlik az innováció a szerves szintézis területén a maga értelmében. A szintetikus problémák sikeres leküzdése után a kidolgozott módszereket és szintéziseket új reagensek előállítására használják a szóban forgó biológiai jelenség tanulmányozásához, majd felhasználásukhoz biológiai kísérletekben. Ideális esetben olyan új ismeretek megszerzésére használhatók fel, amelyek a klasszikus biológiai technikák alkalmazásával nem lettek volna hozzáférhetők, vagy amelyekhez sokkal nehezebb lett volna hozzáférni. Ezen új ismeretek alapján új strukturális információk nyerhetők, és a szervezett kutatás felvázolt ciklusa újrakezdhető.
Ebben az áttekintésben a biológiai és szerves-kémiai kutatások e szemlélet szempontjából történő sikeres összekapcsolását mutatjuk be a biológiai jelátvitel aktuális példájának felhasználásával.
2. A biológiai jelátvitel [8, 9]
A többsejtű organizmusok funkcionalitásának és életképességének fenntartása érdekében nagyszámú sejt növekedését, differenciálódását és anyagcseréjét koordinálják a jelmolekulák szintézise, szekréciója és felismerése révén, méghozzá nagy távolságokra. A jel későbbi továbbítása a plazma membránján keresztül
Az 1957-ben született Herbert Waldmann kémia szakon tanult a Mainzi Egyetemen, és 1985-ben doktorált Horst Kunznál. Posztdoktori tartózkodás után a Harvard Egyetemen, George Whitesides-nél 1986-ban visszatért a Mainzi Egyetemre, és 1991-ben fejezte be habilitációját. 1991 és 1993 között a Bonn Egyetem szerves kémia professzora volt, majd az egyetemen szerves kémiai professzort kapott Karlsruhe. Munkáját többek között Friedrich Weygand-díjjal, a Fonds der Chemischen Industrie oktatói ösztöndíjával és a Német Vegyészek Társaságának Carl Duisberg-díjával tüntették ki. Kutatása számos tudományterületre kiterjed, mint például a diasztereo- és enantioszelektív szintézis, a peptid-, szénhidrát- és alkaloidkémia, valamint az enzimek alkalmazása a szerves kémia területén. A jelenlegi munka középpontjában a szerves szintézis és a biológiai technikák kombinációja áll, különösképpen új reagensek és eszközök szintézise és alkalmazása olyan biológiai kérdések tanulmányozására, mint például a jelátviteli útvonalak ellenőrzése.
Daniel Alonso-Daz, aki 1960-ban született Sabadellben (Barcelona), kémia szakon tanult az Universidad Autonoma de Barcelona-ban, ahol 1991-ben doktorált doktori fokozattal a természetes termékek szintéziséről. Ezután kutatást végzett a gyógyszeriparban, és koordinált egy Eureka projektet az Európai Unió számára. 1995-ben posztdoktori ösztöndíjasként csatlakozott H. Waldmann csoporthoz, ahol Marie Curie munkatársaként dolgozott a biológiailag aktív molekulák teljes szintézisén.
Klaus Hinterding, aki 1969-ben született Neuenkirchenben/Westfalenben, 1989 és 1991 között kémia tanulmányokat folytatott Freiburgban. Egyéves tartózkodás után az Edinburgh-i Egyetemen, ahol a B. F. G. Johnson csoportban dolgozott a ruténium- és az ozmium-klaszterek szintézisén, kémiai tanulmányait 1994-ben fejezte be egy tézissel H. Waldmann-nál Karlsruhe-ban. 1997-ben ott fejezte be disszertációját, amelyben a sejtszignál transzdukciós folyamatok inhibitorainak szintézisével foglalkozott.