Tények az ALD-vel kapcsolatban
Szerzői: Marc Engelen, MD, Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, The Stop ALD Foundation) és Stephan Kemp, Ph.D.
Fordítás Prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Hamburg, 2017. április 21
meghatározás
Az adrenoleukodistrófia (ALD) egy súlyos progresszív genetikai betegség, amely károsítja a mellékveséket, a gerincvelőt és az idegrendszer fehér anyagát. Először 1923-ban ismerték fel, és kezdetben Schilder-kórnak vagy szudanofil leukodystrophiának hívták. 1970-ben megalkották az adrenoleukodistrófia nevet. Az "Adreno" a mellékveseire utal (glandulae adrenales); A „Leuko” az agy fehér anyagára utal, a „dystrophia” pedig a növekedés vagy a fejlődés megzavarását jelenti. A betegségnek semmi köze az újszülöttkori adrenoleukodistrophiához, amely a Zellweger-spektrum rendellenessége.
biokémia
Az ALD egy örökletes anyagcserezavar, amelyben egy adott enzimrendszer hibája nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) felhalmozódásához vezet a test minden szövetében. Ezek a speciális zsírsavak (VLCFA) károsítják a sejteket és szöveteket. Még nem világos okok miatt az agy, a gerincvelő, a herék és a mellékvesék vannak leginkább érintettek. A központi idegrendszerben a VLCFA felhalmozódása végül az idegrostokat körülvevő mielinhüvelyek (a mielin) elpusztulásához és a megfelelő neurológiai rendellenességekhez vezet. A VLCFA a mellékvese sejtjeit is károsítja, ezáltal Addison-kórt (mellékvese-elégtelenség) okoz.
1. ábra: Az ALD-ben felhalmozódó nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) elsősorban a hosszú láncú zsírsavak megnyúlásával jönnek létre a sejtekben. A VLCFA meglévő mennyiségének gondos egyensúlyban tartása érdekében a VLCFA-t is újra fel kell bontani. A VLCFA csak peroxiszómákban bontható fel. A peroxiszómák a vörösvérsejtek kivételével a test összes sejtjében megtalálhatók. Az ALD az ABCD1 gén mutációiból származik, amely felelős az ALD fehérje (ALDP) termeléséért. Az ALDP a VLCFA transzportereként működik a citoszolból a peroxiszómába. Az összes enzim, amely képes lebontani a VLCFA-t, jelen van a peroxiszómákon belül, de a VLCFA nem juthat el oda.
Járványtan
Az ALD az egész világon előfordul, és nem korlátozódik egyetlen meghatározott etnikai csoportra vagy régióra sem. Az ALD teljes előfordulása körülbelül 15 000 újszülöttből származik.
genetika
Az ALD egy nemhez kötött örökletes betegség, ami azt jelenti, hogy az ALD gén (hivatalos neve ABCD1) az X kromoszómán található. A hímeknek X és Y kromoszómájuk van (XY; 2. ábra). Ha az apa hordozza a hibás ALD gént, nincs második, védő X kromoszóma; ezért ALD-t kap. A nőknek két X kromoszómájuk van (XX; 2. ábra). Azokat a nőket, akik a hibás gént hordozzák, általában hordozóként emlegették, mert úgy gondolták, hogy az ilyen nőknek csak kis hányadánál jelentkeznek a betegség tünetei. Azóta azonban világossá vált, hogy ez nem így van (lásd alább és a ALD-s nők oldal). A nők tünetei kissé enyhébbek, mint a férfiak, de az ALD-ben szenvedő nők 80% -án végül tünetek jelentkeznek. Az „ALD hordozó” kifejezés tehát félrevezető, ezért nem szabad tovább használni. A legvalószínűbb magyarázat arra, hogy a nők enyhébb formában részesülnek, az a normális ABCD1 gén jelenléte a másik X kromoszómájukon. Úgy gondolják, hogy az egészséges ABCD1 génnel rendelkező sejtek jelenléte megvédi az ALD-ben szenvedő nőket az ALD agyi formájának (agyi ALD) kialakulásától.
2. ábra (balra): Ha egy nő az ALD hordozója, bármely újszülött kilátása a következő: ha a gyermek lánya, akkor annak a valószínűsége 50%, hogy a lánya ALD hordozója, és 50% annak valószínűsége, hogy nem érinti. Ha a gyermek fiú, akkor annak a valószínűsége 50%, hogy a fiú ALD-vel rendelkezik, és 50% annak valószínűsége, hogy nem érinti. (Jobb): Ha a nemi kötődésű örökletes betegségben szenvedő férfinak, például az ALD-nek gyermekei vannak, akkor minden fia normális (Y-kromoszómáját mindig fiának örökölte), de az összes lánya hordozó (egyetlen hibás X-kromoszómáját örökli. lányának).
Klinikai tanfolyam
Az ALD-ben szenvedő betegeknél születéskor nincsenek tünetek. Fiúknál az első megnyilvánulás általában a mellékvese elégtelensége, amely csecsemőkorban jelentkezhet. Felnőttkorban a myelopathia (a gerincvelő betegsége) férfiaknál fordul elő. A férfi ALD-betegeknél progresszív agyi demyelinizáció (agyi ALD) alakulhat ki gyermekkorban és felnőttkorban egyaránt. Az agyi ALD lehet az ALD kezdeti megnyilvánulása, vagy előfordulhat a mellékvese-elégtelenség és/vagy myelopathia mellett (3. ábra). Az ALD-ben szenvedő nők is érintettek, és nem csak az ALD-génhiba hordozói, mivel több mint 80% -uk 60 éves korára a myelopathiával kapcsolatos tüneteket és tüneteket fejti ki. A mellékvese-elégtelenség és az agyi demielinizáció viszont ritkán fordul elő ALD-ben szenvedő nőknél.
3. ábra: Az ALD klinikai spektruma férfiakban. Az ALD-ben szenvedő betegeknél születéskor nincsenek tünetek. A színes sávok jelzik a mellékvese-elégtelenség (kék sáv), myelopathia (rózsaszín sáv) és agyi ALD (szürke sáv) korosztályát. A mellékvese-elégtelenség már 5 hónapos korban megkezdődhet. A krónikus progresszív myelopathia felnőttkorban mindig előfordul a férfiaknál. Az agyi ALD bármely életkorban előfordulhat; a legfiatalabb ismert beteg 3 éves volt. Az ALD gén elsődleges hibája és a VLCFA (nagyon hosszú láncú zsírsavak) felhalmozódása a szövetekben mellékvese elégtelenséghez és myelopathiához vezet (összefoglalóan adrenomyeloneuropathiának vagy AMN-nek nevezik). Az agyi ALD-t nagy valószínűséggel az elsődleges ALD-génhiba kölcsönhatása váltja ki a környezetből és/vagy genetikai tényezőkből származó még ismeretlen triggerek kombinációjával. Fontos tudni, hogy a mellékvese-elégtelenségben és/vagy myelopathiában szenvedő betegek mindig veszélyeztetettek az agyi ALD kialakulásában.
Mellékvese-elégtelenség (vagy akár egy életveszélyes Addison-krízis) lehet az ALD első tünete fiúknál és férfiaknál, évekkel vagy akár évtizedekkel a neurológiai tünetek megjelenése előtt. ALD-ben szenvedő, neurológiailag preszimptomatikus fiúkból származó vizsgálat azt mutatta, hogy 80% -uknak még az ALD diagnózisakor is károsodott a mellékvese működése. A mellékvese-elégtelenség leggyakoribb jele a krónikus vagy tartós fáradtság, izomgyengeség, étvágyhiány, fogyás, hasi fájdalom és megmagyarázhatatlan lemorzsolódás. Egyéb tünetek: hányinger, hasmenés, alacsony vérnyomás (amely tovább csökken, amikor egy ember feláll), ingerlékenység és depresszió, sós ételek iránti igény, alacsony vércukorszint, fejfájás vagy izzadás. Az érintett embereknél (de nem muszáj) fokozott a bőr pigmentációja az adrenokortikotrop hormon (ACTH) túlzott szekréciója miatt.
Myelopathia: Gyakorlatilag minden, ALD-ben szenvedő, felnőttkorú férfibetegségben myelopathia alakul ki, jellemzően 20 és 40 év között. A tünetek a gerincvelőre és a perifériás idegekre korlátozódnak. Kezdetben a neurológiai rendellenesség lassan halad. Az ALD diagnózisát ritkán állapítják meg a neurológiai tünetek megjelenését követő első 3-5 évben, hacsak más ALD eseteket nem azonosítottak a családban. A páciensnél a lábak merevsége és gyengesége miatt lassan előrehaladó járási rendellenesség alakul ki. A hólyag diszfunkciója is előfordulhat, vizelési ingerrel és a teljes inkontinencia felé haladással. Minden tünet évek vagy évtizedek alatt előrehalad, a legtöbb beteg életének ötödik-hatodik évtizedében elveszíti a járását.
Adrenomyeloneuropathia (AMN): az AMN kifejezés a mellékvese-elégtelenség és a myelopathia kombinációjában szenvedő férfi betegekre utal.
ALD-s nők: Mint egyes X-hez kapcsolódó betegségeknél, eredetileg úgy gondolták, hogy a hibás ALD gént hordozó nőstények tünetmentesek maradnak. Most azonban világossá vált, hogy ez a nézet nem igaz. Valójában az ALD-ben szenvedő nők több mint 80% -ánál 60 éves korig jelentkeznek tünetek (lásd: „ALD-s nők” oldal). Az ALD-ben szenvedő nők eredményeit és tüneteit leíró teljes kiadvány megtekinthető és letölthető (PDF formátumban). Általában a neurológiai tünetek később jelentkeznek a nőknél, mint a myelopathiás férfiaknál; tipikusan ez 40-50 éves kor között történik. A betegség progressziója általában lassabb, mint a férfiaknál. Különösen, és a férfiakkal ellentétben, a széklet inkontinencia az ALD-ben szenvedő nők gyakori panasza. Meg kell jegyezni, hogy az ALD-ben szenvedő nők myelopathiáját gyakran félreértik sclerosis multiplexként. A mellékvese elégtelensége és az agyi ALD egyaránt nagyon ritka a nőknél, mindegyik kevesebb mint egy százalékot érint. (További részletekért lásd a Nők ALD-vel oldalt.).
Laboratóriumi tesztek
Az ALD-t egyszerű vérvizsgálattal diagnosztizálják, amely nagyon hosszú láncú zsírsavakat (VLCFA) mér. Ez a teszt megbízható hímeknél, és széles körben elfogadott, mint rendkívül pontos módszer az ALD diagnosztizálására minden életkorú férfiakban. Nőknél ez a teszt azonban a VLCFA normális vérszintjét 20% -ban mutatja, ezért "hamis negatív" eredményhez vezethet. Ilyen esetekben a DNS-teszt egyértelmű eredményeket ad. Ez a teszt lehetővé teszi az ALD-ben szenvedő nők helyes azonosítását az ALD-gén mutációinak kimutatásával, és ennek a tesztnek a normális eredménye biztosítani fogja a nőt abban, hogy ő nem a hibás ALD-gén hordozója.
Újszülött szűrése
Az ALD korai diagnózisa életeket menthet, mert az újszülöttek szűrése prospektív módon rögzíti a mellékvese elégtelenségét és az agyi ALD-t. Kidolgozták az újszülöttek szűrésének tesztjét. Használható a VLCFA (C26: 0-lizofoszfatidilkolin formájában) megnövekedett szintjének meghatározására száraz vérmintákban. 2013. december 30-án New York állam megkezdte az ALD újszülött szűrését. 2016 februárjában az ALD felkerült az újszülöttek szűrésére ajánlott betegségek hivatalos listájára az Egyesült Államokban. Azóta több USA és más ország megkezdte a szűrési programokat, vagy folyamatokat indított az ALD hozzáadásához a meglévő szűrési programjaihoz. Az újszülött ALD-szűrésével kapcsolatos részletek és a legfrissebb információk az "Újszülött szűrése" oldalon találhatók.
kutatás
Az ALD-re kiterjedt kutatás folyik világszerte. 1993-ban Patrick Aubourg és Jean-Louis Mandel francia orvosok, valamint Hugo Moser az Egyesült Államok közös erőfeszítései révén azonosították az ALD génjét. Ez megnyitotta kapuit a további tanulmányok előtt. A kutatási tevékenységek számos irányt követnek az alapvető kérdések tisztázása érdekében, például: „Milyen módon vezet a megnövekedett VLCFA a mielin pusztulásához?” Vagy „Miért alakul ki az egyik betegnél agyi ALD, míg egy másiknál (aki még a testvér is) Beteg) mielopátia lesz később az életben? ".
kezelés
Az ALD kezelésére jelenleg nincs gyógyító kezelés.
Hormonpótló terápia mellékvese szteroidokkal: A legtöbb férfi ALD-betegben mellékvese-elégtelenség alakul ki. A mellékvese-elégtelenség gyakran az ALD első jele: egy átfogó tanulmány kimutatta, hogy az ALD-ben szenvedő fiúk 80% -ában, akik még mindig neurológiai tünetek nélkül voltak, és kiterjedt családi vizsgálatokkal azonosultak, négyéves korukra volt mellékvese-elégtelenség. Ezeknek a betegeknek a mellékvese-szteroidokkal végzett hormonpótló kezelés elengedhetetlen és életmentő lehet, de a mellékvese-elégtelenség sikeres terápiája nincs hatással a neurológiai tünetekre.
Nincs myelopathia gyógyító kezelés, amely az összes ALD-s beteg 85% -át érinti (mindkét nem együttvéve).
Diétás kezelés: Mivel a VLCFA mérgező a mielinre, a mellékvesékre és a herékre, különféle kísérleteket tettek a VLCFA koncentrációjának csökkentésére a vérplazmában. A VLCFA csökkent ételfelvétele önmagában nem befolyásolja a plazma VLCFA-szintjét.
Lorenzo olaja: A VLCFA-t főleg rövidebb zsírsavak lánchosszabbításával szintetizálják. A laboratóriumban egyszeresen telítetlen zsírsavak hozzáadása az ALD fibroblasztok sejttenyésztő táptalajához normalizálja a VLCFA koncentrációt. Ezt azzal magyarázzák, hogy a VLCFA szintéziséhez szükséges enzimek ugyanazok az egyszeresen telítetlen zsírsavak, mint a telített zsírsavak esetében. Ezeknek az enzimeknek az egyszeresen telítetlen zsírsavak iránti affinitása azonban magasabb. Ebből a megfigyelésből derült ki az étrendi kezelési kísérlet alapja. Az olajsav trigliceridként (GTO) és az erukasav trigliceridként (GTE) szájon át történő beadása normalizálta a VLCFA plazmaszintjét az ALD-ben szenvedő betegek többségénél egy hónap alatt. A GTO és a GTB 4: 1 arányát Lorenzo's Oil néven ismerték, tisztelegve Lorenzo Odone, az első beteg iránt, akit ezzel a keverékkel kezeltek. Az egyik sokat várt Lorenzo olajától. Különböző nyílt tesztek azonban azt mutatták, hogy az olaj nem volt képes javítani a neurológiai vagy hormonális diszfunkciókat, vagy megállítani a betegség előrehaladását (további részletekért lásd Lorenzo Oil oldalát).
Lovasztatin: Kimutatták, hogy ez az anyag hatással van a VLCFA-ra, de az eredményt más csoportok nem tudták reprodukálni. Valójában a későbbi kísérletek azt mutatták, hogy a sztatinok nem gyakoroltak jótékony hatást a VLCFA-ra az ALD egerek agyában és mellékveseiben, sőt megnövelték a VLCFA-t ezekben a szövetekben. Ezen ellentmondó eredmények miatt egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek az amszterdami Akadémiai Orvosi Központban, hogy teszteljék a lovasztatin hatását, mint az ALD-ben a VLCFA csökkentését. Az eredmények és következtetések azt mutatták, hogy a lovasztatinnal végzett kezelés a plazma VLCFA-szintjének kismértékű csökkenéséhez vezetett, de sejtszinten nem volt hatással a VLCFA-ra, mivel a vörös- és fehérvérsejtekben a C26: 0 zsírsavtartalom nem változott maradt. (A részleteket lásd a Lovastatin oldalon).
Bezafibrát: A VLCFA-szintet csökkentő vegyületek keresése során a bezafibrátot, a hiperlipidémiák kezelésére használt gyógyszert VLCFA-szintet csökkentő anyagként azonosították. A fibroblasztokkal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a bezafibrát csökkentette VLCFA-tartalmukat azáltal, hogy közvetlenül gátolta a VLCFA-specifikus láncot meghosszabbító enzim, az elongáz ELOVL1 aktivitását. Nyílt kísérleti vizsgálatot végeztek annak értékelésére, hogy a bezafibrate milyen hatással van a VLCFA felhalmozódására az AMN betegek vérsejtjeiben. Sajnos a bezafibrát nem tudta csökkenteni a VLCFA-szintet e betegek vérsejtjeiben. Valószínűleg ennek az az oka, hogy ez a gyógyszer nem tudott megfelelő mennyiségű anyagot termelni a betegeknél.
Csontvelő átültetés: A korai stádiumú agyi ALD-ben szenvedő fiúknál és serdülőknél az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) megállíthatja az agyi demyelinizáció előrehaladását, feltéve, hogy ez az agyi betegség nagyon korai szakaszában történik. A HSCT hatékonysága azon alapul, hogy az agyban az ALDP-hiányos mikroglia sejtek kicserélődnek a csontvelő donor őssejtjeiből származó normális mikroglia sejtekkel. (A részletekért lásd a Hematopoietikus őssejt-transzplantációt, HSCT oldalt).
Génterápia: A nem túl távoli jövőben valószínűleg további terápiás lehetőség lesz az autológ vérképző sejtek (magából a páciensből származó csontvelő sejtek) transzplantációja, amelyeket lentivirális vektor segítségével genetikailag korrigáltak és a betegbe újra infúzióba hoztak. Ez az értékelés az így kezelt első két betegnél jelentett rendkívül biztató eredményeken alapul. (Részletekért lásd a génterápiát az ALD oldalon).
Az ALD összefoglalása (10 perc)
Készítette: Youreka Science, együttműködésben: ALD Connect, Inc.
További videókat az ALD Connect oktatóvideók és webes szemináriumok oldalon talál