TÉZIS. fokozat megszerzéséhez: Anyagtudományi, fizikai, kémiai és nanotudományi doktor az Aix-Marseille Egyetemen

Aix-Marseille Egyetem Rendelési szám: TÉZIS a fokozat megszerzéséhez: Az Aix-Marseille Egyetem Anyagtudományi, Fizikai, Kémiai és Nanotudományi Doktora Sokoldalú mikrofluidikus eszköz kifejlesztése a kristályosodás tanulmányozásához: Alkalmazás a gyógyszerészeti hatóanyagok elválasztására Készítette: Manuel ILDEFONSO Nyilvános támogatással június 29-én, pénteken a következő zsűri előtt: Előadók: Fabienne Fabienne ESPITALIER RAPSODEE Albi UMR 5302 François PUEL LAGEP Lyon UMR 5007 Vizsgáló: Pierre BONGRAND LAI Marseille Inserm U1067 Philippe úr LETELLIER TECHNOLOGIE SERVIER Orléans Mr. Alastair MAGNALDO CEA-Marcoule Bagnols-sur-Cèze Anne SPASOJEVIC SPMS Châtenay-Malabry UMR 8580 Szakdolgozat témavezetők: Nadine CANDONI CINaM asszony Marseille UMR 7325 73 Marieille UMR 7325 de Nanosciences de Marseille CINaM-CNRS (UMR 7325) Campus de Luminy, 913. ügy, 13288, Marseille Cedex 9 1

fokozat

Köszönetnyilvánítás [] Szégyen lehet, ha egyedül boldog. Albert Camus, A pestis 2

Tartalom Figyelmesen megfigyelni annyit jelent, mint egyértelműen emlékezni Edgar Allan Poe-re, Rendkívüli történetek 5

2 A NUKLEÁCIÓ TANULMÁNYAI SZERVES FÁZISBAN (3. CIKK). 86 2.1 VERSATÁLIS CSEPPTÁROLÁSI RENDSZER. 86 2.1.1 A cseppek teflon kapillárisokban történő tárolásának módszere. 87 2.1.2 Metastabil zónahatár. 88 2.1.3 Nukleációs gyakoriság. 89 2.2 AZ UNIVERZÁLIS MIKROFLUIDIKUS RENDSZER FELÉ, HOGY BÁRMILYEN MEGOLDÓVAL ÉS BÁRMELY MOLEKULÁVAL KOMPATIBILIS 93 2.2.1 Kapillárisokon alapuló gyár. 93 a) Dugja be a gyárat a tű kapillárisba történő behelyezése alapján. B) Csatlakoztassa a gyárat HPLC technikák alapján. C) Választható olaj a befecskendező gyárban. 95 d) Befecskendező szerszám a dugógyárban. 95 2.2.2 Az új dugógyár érvényesítése. 96 a) Különböző oldószerek cseppképződésének érvényesítése. 96 b) Különböző oldószerek cseppjeinek tárolásának ellenőrzése. C) Kristályosítási kísérletek validálása különböző oldószerekben. 97 2.2.3 A koffein LZM-értékének mérhetősége. 98 2.3 3.100. CIKK ÁLTALÁNOS KÖVETKEZTETÉS. 106 MELLÉKLETEK. 110 1 Önéletrajz. 111 2 A KDP KRISTALLIZÁLÁSA. 114 3 A NUKLEÁCIÓ ELLENŐRZÉSÉRE SZOLGÁLT NANOTECHNOLÓGIA. 123 BIBLIOGRAPHY. 146 7

57. ábra: A cseppek keletkezésének vázlata a kereszteződésekben (a) (b) T-ben. Sárgában az FC-70 olaj érkezése, kékben az oldat beérkezése és szaggatott vonalakkal a cseppek kimenete. 94 58. ábra: Cseppképződés T-csomópontban 95 59. ábra: Az FC-70 szerkezeti képlete. 95 60. ábra: Az új mikrofluidikus rendszerben kristályokat tartalmazó cseppek fényképe a kapilláris technika alapján: (a) 30 mg/ml lizozim kristály 20 ° C-on 0,7 M NaCl ph = 4,5 vizes pufferben; (b) koffeinkristály 7 mg/ml etanolban 20 ° C-on; (c) izonikotinamid kristály 143 mg/ml etanolban, 10 ° C-on; (d) Izonikotinamid-kristály 7 mg/ml nitrobenzolban 10 ° C-on. 97 61. ábra: Koffein-kristályok 250 nl 7 mg/ml-es cseppben 20 ° C-on. 98 62. ábra: Oldékonyság és LZM koffein etanolban hőmérséklet-függvényben. 99 11

Bevezetés "Mindent úgy hívok, aminek van kezdete, közepe és vége. A kezdet az, ami semmit sem feltételez maga előtt, de utána akar valamit." Arisztotelész 12

1. fejezet: Irodalomjegyzék Ha nem tud elmagyarázni egy fogalmat egy hatéves gyereknek, akkor nem érti meg teljesen. Albert Einstein 16

1. ábra: A fáciesek fő típusainak sematikus ábrázolása 5 A fáciesok fontos szerepet játszanak a kristályos por makroszkopikus viselkedésében. Például a tűk sokaságából álló por könnyebben képez aggregátumokat, mint a kockákból álló por. Az oldatban való kristályosítás néhány emlékeztetője után részletezhetjük a polimorfizmus és a magképződés jelenségeit, amelyek különösen érdekelnek minket ebben a munkában. 19.

Végül egy másik rendszer közelít a céljainkhoz, mivel ez egy mikrofluidikus rendszer, amelyet szerves molekulák szerves oldószerekben való kristályosításának szentelnek 33, amelyeket Teychené és mtsai fejlesztettek ki. Azonban az olyan polimerek, mint a PDMS, nem kompatibilisek a szerves oldószerekkel, a szerzőket arra kényszerítették, hogy mikrofluidikus chipjüket üvegből állítsák elő. Az üveg hibája azonban hidrofil, ami azt jelenti, hogy a cseppek képződésének folyamatos fázisának víznek kell lennie, míg a gyógyszerészeti hatóanyagok kristályosításához használt egyes szerves oldószerek vízben elegyednek. Így részleges keverhetőség esetén az oldószer diffundál a vízbe, csökkentve a csepp nagyságát. Ha a keverhetőség teljes, a cseppképződés lehetetlenné válik. Ez a mikroszálas chip lehetővé teszi tehát a vízzel nem elegyedő szerves oldószerek magképződési gyakoriságának meghatározását, és az üveg anyagként történő felhasználása költségessé és bonyolulttá teszi az előállítását. 39