Thieme E-folyóiratok - folyóirat a gasztroenterológiához
A Wilson-kórt az ATP7B mutációk okozzák, amelyek az ATP7B, egy rézt szállító P1 típusú ATPáz funkciójának elvesztéséhez vezetnek. Ennek eredményeként a réz felhalmozódik a májban és az agyban. Az Atp7b -/- egér egy állatmodell a máj réz toxicitásának vizsgálatára. Az Atp7b -/- egerekben a koleszterin bioszintézis génjei csökkentett módon expresszálódnak. Ez a szérum lipidtartalmának csökkenését eredményezi. Ennek kísérleti tesztelésére megvizsgálták az Atp7b-hiány hatásait az Ldlr -/- egérrel való keresztezéssel, az érelmeszesedés kialakulásának egérmodelljével.
Ldlr -/- Atp7b -/- kettős kieséses (DKO) egereket állítottunk elő, és 28 napos elválasztás után 16 hétig magas koleszterinszintű étrendet tápláltunk. 12 hetes korban vérmintát vettek a szérum lipidek meghatározására. 20 hetes korukban az egereket feláldoztuk, és a vért, a májat, a szívet, a brachiocephalicus artériát és az aortát eltávolítottuk. A szérum lipidek meghatározását, a májszövet szövettani vizsgálatát és a májszövet mikroarray alapú génexpressziós elemzéseit elvégeztük. Az atherosclerosis mértékét a BCA-ban és az aorta gyökérben számszerűsítettük.
Ldlr -/- Atp7b -/- egerekben 9 koleszterin bioszintézis gén expresszálódott csökkentett szinten, beleértve a sebességet korlátozó HMG-CoA reduktáz enzim génjét (3,6-szoros). Az Ldlr -/- Atp7b +/+ egerekkel ellentétben a DKO egereknél jelentősen csökkent a zsírmájsejtek aránya (kontrollok 61,3% II + III fokozat; DKO 76,2% 0 + I fokozat). Az Ldlr -/- Atp7b -/- egereknél a szérum koleszterintartalma is szignifikánsan csökkent (3,8 ± 1,6 mmol/l; ♀ 2,7 ± 1,2 mmol/l) 20 hetes Ldlr-hez képest -/- Atp7b +/+ egerek (5,3 ± 2,6 mmol/l vagy 4,9 ± 3,2 mmol/l; p <0,01). A nőstény DKO egerek aortagyökereiben (71400 ± 36500 µm 2) jelentősen csökkent az ateroszklerotikus elváltozások képződése a nőstény kontrollokhoz képest (143 300 ± 79000 µm 2).
A réz felhalmozódása az Ldlr -/- Atp7b -/- egerekben közvetlen hatással van a lipid anyagcserére és a zsírmájra, és csökkenti a kísérleti úton kiváltott érelmeszesedés mértékét nőstény egerekben. Az eredmények azt mutatják, hogy a máj réz felhalmozódása erősen befolyásolja a koleszterin anyagcserét.