Több fény a lélek sötétjébe PZ - Pharmazeutische Zeitung
cím
ÚJ ELLENESZTŐK
írta Walter E. Müller, Frankfurt
A depressziós rendellenességek akkor is jelentős szenvedést jelentenek, ha enyhe vagy közepesen súlyosak, és még nem igényelnek fekvőbeteg-tartózkodást szakrendelésen; szakmailag és magánkézben érintik a beteget. Mégis rettentő mértékben alul bánnak velük. Ennek fontos okai az irracionális félelmek az antidepresszánsoktól és az objektíven érthető toleranciaproblémák, különösen a régebbi anyagokkal szemben. Még akkor is, ha az új antidepresszánsok korántsem ideális terápiás szerek, könnyebbé tették a terápiát az orvos számára és elviselhetőbbé a beteg számára. Ez különösen igaz a multimorbid idős emberekre. A visszafogottság helyett manapság a következők érvényesek: ha kétségei vannak, kezelje az antidepresszánsokat.
A különböző súlyosságú depressziós rendellenességek a leggyakoribb betegségek közé tartoznak: Németországban a felnőttek legfeljebb 17 százaléka érintett. A betegek gyakran szenvednek depressziós hangulatban, érdeklődés hiányában és heteken át hónapokig tartó hajtóerő-zavarokban). A depressziós betegségek a személyes szenvedés mellett, amely a családra és a barátokra is komoly hatást gyakorol, hosszú leállásokhoz vezet, amelyek megterhelőek a biztosítási rendszer és a gazdaság számára (2). A depressziós betegeket szintén rendkívül öngyilkosnak tekintik; az öngyilkosság egész életen át tartó kockázata a depresszió csökkentésében meghaladja a tíz százalékot. A Németországban még mindig riasztóan magas öngyilkossági arány kétharmada depressziós rendellenességekre vezethető vissza.
Ma a depressziót csak gyakorisága (első vagy ismételt, visszatérő depressziós epizód) és súlyossága szerint osztályozzák (1. táblázat). A korábbi, lehetséges okokon (endogén, neurotikus, reaktív depresszió) alapuló besorolást néhány évvel ezelőtt a nemzetközi betegségosztályozás (ICD-10) tizedik kiadásával hagyták el. Az epizód súlyosságát a kisebb és nagyobb tünetek száma határozza meg. A diagnózis szempontjából fontos, hogy a tüneteknek legalább néhány hétig állandóaknak kell lenniük, és személyes vagy szakmai környezetükben érintsék az érintettet. Ez azt jelenti, hogy még az enyhe depressziós rendellenesség sem hangulati rendellenesség, hanem olyan betegség, amelyet komolyan kell venni és gyakran kezelni kell. A disztímia kifejezés tartósan enyhe depressziós rendellenességet jelent az egyébként jellemzően szakaszos lefolyás nélkül. Számos disztímia felel meg a korábbi neurotikus depressziónak.
1. táblázat: A depresszió típusai és tünetei
Erősen depressziós hangulat
Érdeklődés hiánya és örömtelenség
Vezetési zavar Csökkenő koncentráció
Étvágycsökkentés Ismétlődő depressziós epizód kissé
Súlyos 2 vagy 3 fő tünetnek jelen kell lennie 2–4 tünetnek jelen kell lennie Dysthymia. Időtartam legalább két hét
A depresszió gyakori és potenciálisan életveszélyes állapot, amely kezelést igényel. A WHO legfrissebb értékelése szerint a depresszió a negyedik legfontosabb betegség, magas egészségkárosodással. A kábítószer-kezelés a viselkedési beavatkozások mellett alapvetően az interperszonális és kognitív pszichoterápiát játszik fontos szerepet.
Gyakran alulkezelt
Lakosságunk pszichotrop gyógyszerekkel történő túlterápiájának többször elhangzott előítélete abszolút nem vonatkozik a gyakori betegség depressziójára (2). Számos friss tanulmány kimutatta, hogy a depressziós rendellenességeket riasztóan alul kezelik. A betegek kevesebb, mint egyharmada valószínűleg megfelelő kezelésben részesül. Ez a kedvezőtlen kép még rosszabbá válik az idősebb betegeknél. Valószínűleg csak körülbelül tíz százalékát kezelik itt megfelelően. Az okok sok szinten vannak.
Bár a háziorvos nem ismer fel néhány depressziós rendellenességet, ez csak egy része a problémának. Sokkal gyakrabban ismerik fel őket, de magyarázhatónak tekintik őket. Ez ahhoz a tévhithez vezet, hogy a betegség nem igényel kezelést. De még a megmagyarázható depresszió sem rendellenesség, hanem súlyos betegség, amelyet elvileg kezelni kell. Ez vonatkozik a partner elvesztése utáni gyakori depresszióra is, amely már nem értelmezhető gyászként, de a súlyos betegség következtében bekövetkező depresszióra és az idősebb emberek gyakori depressziós rendellenességeire is, amelyeket a növekvő magány vált ki. Még a súlyos szomatikus betegségek, például a szívinfarktus utáni depresszió esetén is a megfelelő kezelés pozitív hatással lehet a szerves betegség kimenetelére, sőt az újbóli infarktus kockázatára is.
Még ha meg is magyarázható, a depresszió mindig nem megfelelő pszichológiai helyzet, amely elvileg mindig terápiás beavatkozást igényel (2, 6).
Egy másik probléma: sok orvos gyakran túlságosan vonakodik antidepresszánsok felírásától, mert tartanak a sok mellékhatástól, különösen a régebbi triciklusos és tetraciklusos anyagoktól. Itt a terápiát vagy egyáltalán nem, vagy elégtelen adagokkal adják be. Hasonló okokból sok beteg elutasítja a gyógyszert, néhányuk hevesen; Ezenkívül sokan attól tartanak, hogy antidepresszánsoktól függenek. Ez annál is irracionálisabb, mivel a benzodiazepineket, amelyektől valóban függővé válhat, általában nagy örömmel és szívesen veszik, míg az antidepresszánsokat, amelyek sokkal jobban segítenek a depressziós betegségekben, és amelyek határozottan nem okoznak függőséget, elutasítják.
Mindezek az okok végül ahhoz vezetnek, hogy sok beteget egyáltalán nem kezelnek, vagy csak nem megfelelő módon, vagy csak szabálytalanul veszik be az anyagokat, ha egyáltalán. Az antidepresszánsok betartása példaértékűen gyenge. Ezért rendkívül fontos, hogy olyan terápiás lehetőségek álljanak rendelkezésre, amelyeket az orvosok és a betegek jobban elfogadnak. Bár a régebbi triciklikus és tetraciklusos anyagok kétségtelenül jól működnek elegendő dózis mellett, számos oka van új antidepresszánsok keresésének.
A korai antidepresszánsok: hatékonyak, de rosszul tolerálhatóak Az antidepresszánsok története az 1950-es évek elején kezdődött, amikor felismerték az imipramin antidepresszáns hatékonyságát, és az imipraminon alapuló triciklikus antidepresszánsok egész sorozatát fejlesztették ki. Az ezt követő években néhány tetraciklusos vegyülettel kiegészültek, amelyek azonban farmakológiailag hasonlóak. Az imipraminnal egy időben felismerték a monoamin-oxidáz gátló anyagok antidepresszáns hatását. Jelentős mellékhatásaik miatt ezeket a MAO-gátlókat manapság csak speciális indikációkra (atipikus és terápiában rezisztens depresszió) alkalmazzák. A sokkal jobban tolerálható reverzibilis MAO-A inhibitor moklobemid (8) csak alárendelt szerepet játszik meggyőző antidepresszáns hatékonysága miatt.
A régebbi anyagokkal kapcsolatos probléma soha nem volt terápiás hatékonyságuk, amit számos klinikai vizsgálat jól dokumentált. Problémájuk mindig is a gyenge tolerálhatóságuk volt, vagyis a magas mellékhatások és a toxikus hatások. Ezért egyértelmű, hogy jelentős szükség van új antidepresszánsokra. Részletesen megvitatjuk, hogy az utóbbi években bevezetett számos új antidepresszáns mennyire felel meg valóban ennek az igénynek.
Célok az új hatóanyagok kifejlesztésében
Röviden összefoglalhatjuk az új antidepresszánsok elvárásait: erősebb és gyorsabb hatások, kevesebb mellékhatás és alacsonyabb toxicitás. A kezdeti hat-nyolc hetes terápiában az idősebb gyógyszerek általában nem érik el kellőképpen a betegek körülbelül 25 százalékát. Ezért fontosak a magasabb hatékonyságú, azaz az elsődleges terápiában magasabb válaszaránnyal rendelkező gyógyszerek. Egy másik terápiás probléma az úgynevezett hatékony látencia; általában egy-három hétbe telik, mire az antidepresszáns hatékonysága kielégítően elérhető a gyógyszer folyamatos alkalmazásával. A gyorsabban ható és alacsonyabb késleltetési idővel rendelkező anyagok nagy előnyt jelentenek. Nagyon fontosak azok az anyagok, amelyekben a triciklusos és tetraciklusos vegyületek jelentős nemkívánatos gyógyszerhatásai kevésbé hangsúlyosak és kevésbé mérgezőek.
Számos régebbi triciklusos anyag súlyos, különösen halálos mérgezése volt és sajnos nem ritka. Igaz, hogy az újabb tri- és tetraciklusok egy része alacsonyabb toxicitási profillal rendelkezik (például mianserin). Ennek ellenére az új anyagok akut toxicitásának olyan alacsonynak kell lennie, hogy az öngyilkosság már nem lehetséges. Ez létfontosságú a depressziós betegek kezelésében, akiknek természetesen jelentős az öngyilkosság veszélye.
Annak esélye, hogy az idősebb antidepresszánsok farmakológiája alapján jobban tolerálható anyagokat tudjon kifejleszteni, mindenekelőtt azzal a tudattal nőtt, hogy számos káros gyógyszerhatás magyarázható olyan farmakológiai tulajdonságokkal, amelyekre nincs szükség az antidepresszánsok hatékonyságához (10, 11).
Akut hatások váltják ki az adaptív változásokat Az imipramin bevezetése után hamarosan kiderült, hogy a molekuláris hatásmechanizmus nagyon szorosan kapcsolódik a központi idegrendszer (CNS) szinaptikus jelátviteléhez, amelyben a szerotonin és a noradrenalin neurotranszmitterként hat. Gyakorlatilag az összes triciklusos és tetraciklusos vegyület beavatkozik ezekbe a mechanizmusokba azáltal, hogy különböző mértékben gátolja a specifikus transzportfehérjéket, amelyek felelősek a két neurotranszmitter újrafelvételéért a preszinaptikus idegsejtben. A MAO-k beleillenek abba az elképzelésbe is, hogy az antidepresszánsok legalább kezdetben növelik e két neurotranszmitter szinaptikus elérhetőségét. Ezt a hatást a részlegesen intraneuronálisan lokalizált monoamin-oxidáz-A (MAO-A) enzim gátlásával érik el.
Mindkét mechanizmus nagyon gyors hatással jár, amely ellentétben áll a hatékony késleltetéssel, azzal a jelenséggel, hogy az antidepresszáns hatás kialakulása a páciensen sokkal tovább tart. Ezért megpróbáltak olyan biokémiai változásokat találni a központi idegrendszerben, amelyek valamivel jobban mennek ezzel a késleltetett hatással párhuzamosan. Az utóbbi években számos adaptív változást tapasztaltak a központi neurotranszmisszió különböző mechanizmusaiban, amelyek állatkísérletekben bizonyíthatók antidepresszánsok szubkrónikus beadása vagy más biológiai depressziós kezelési módszerek után (2. táblázat). Ezeknek a lehetséges változásoknak egyikét sem, amely érdekes módon jóval meghaladhatja az elsősorban érintett neurotranszmitter rendszert, eddig nem azonosították egységes antidepresszáns mechanizmusként.
2. táblázat: Az antidepresszánsok által okozott akut hatások és adaptív változások antidepresszáns hatásokat váltanak ki
Különösen jól dokumentált a frontális kéregben a ß-receptorok deszenzitizálása, amelyet sok, de nem minden antidepresszáns mutat. Az orbáncfű kivonat és a hiperforin fontos összetevője is jól illeszkedik ebbe a koncepcióba. Érdekes megjegyezni, hogy sok antidepresszáns, annak ellenére, hogy kifejezetten befolyásolja a noradrenerg és/vagy a szerotonerg neurotranszmissziót, adaptív változásokat indukál a dopaminerg neurotranszmisszióban is (2. táblázat). Ma azt az elképzelést kell folytatnunk, hogy ezek az adaptív változások inkább a központi idegrendszer globális adaptív folyamatának kifejeződését jelentik, mint egyes egyedi anyagok következményei (3, 4, 5).
A további receptorprofilok problémásak. A régebbi triciklusos és tetraciklusos vegyületek fő problémái a tolerancia, a mellékhatások és a toxicitás területén rejlenek. Érdekes módon ezek nem annyira az antidepresszáns hatás szempontjából releváns hatásmechanizmusokra nyúlnak vissza, hanem nagyon sok olyan farmakológiai tulajdonságból vezethetők le, amelyek a jelenlegi elképzelések szerint feleslegesek az antidepresszáns hatás szempontjából. Ezek az úgynevezett kiegészítő receptorprofilok (számos neuroreceptor antagonista tulajdonságai) okozzák a központi és vegetatív mellékhatások nagy számát (3. táblázat). Ezenkívül a régebbi anyagok közül sok (de nem mindegyik) kinidinszerű tulajdonságokkal rendelkezik; ezért 1A osztályú antiaritmiás szerek.
Vérnyomás emelkedése vagy csökkenése
Erekciós diszfunkció és ejakulációs rendellenességek
Vizelési rendellenességek, vizeletvisszatartás szerotonin emésztőrendszeri rendellenesség, hányinger, hányás