Tüdő bevonása veleszületett anyagcserezavarral küzdő felnőtt betegeknél - FullText -
Centre des Maladies Moléculaires
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Avenue de Beaumont 29, 1011 Lausanne, Suisse
Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "
Összegzés
bevezetés
Az anyagcsere veleszületett hibáit egy enzimhiány vagy rendellenesség okozza, amely egy adott anyagcseretermék felhalmozódásához vagy hiányához vezethet a különféle szervekben. Jelenleg mintegy 500 betegséget érintenek anyagcserezavarok. Az új biokémiai és molekuláris rendellenességek azonosítását lehetővé tevő új technikák kifejlesztésével ez a szám tovább növekszik [1]. A veleszületett anyagcserebetegségek egyedileg nézve ritkák; együttvéve azonban 1000-ből 1 embert érintenek. [2]. A legtöbb betegség klinikailag megnyilvánul gyermekkorban; a késői és a hosszabb túlélési idővel rendelkező formákat azonban minden korú felnőttnél is megfigyelhetjük. Bár a főbb tudományos központokban vannak metabolikus szakemberek, akiknek tapasztalata van az IEM-ben, ezek a betegek általában először a háziorvosokkal kerülnek kapcsolatba [3].
Kóros fiziológiai szempontból az IEM a következő három kategóriába sorolható (1. táblázat):
Asztal 1
A veleszületett anyagcsere-betegségek jellemzői tüdőbetegségekben szenvedő felnőtteknél
1) Komplex molekulákat érintő betegségek: Ez a csoport a sejtorganellákat érinti, és azokat a betegségeket foglalja magában, amelyekben a komplex molekulák szintézise vagy lebontása zavart okoz. Minden lizoszomális tárolási rendellenesség (LSD), peroxiszomális betegség, valamint a glikozilezés és a koleszterinszintézis veleszületett rendellenességei ebbe a csoportba tartoznak.
2) Kis molekulák bevonásával járó betegségek, amelyek mérgezést eredményeznek: ebbe a csoportba tartoznak a köztes anyagcsere veleszületett rendellenességei (a legtöbb szerves aciduria, a karbamid ciklus rendellenességei, a cukor-intolerancia és a fémmérgezés), amelyek akut vagy progresszív mérgezéshez vezetnek a toxikus anyagok felhalmozódásával Csatlakozzon a metabolikus blokkhoz proximálisan.
3) Elsősorban az energia-anyagcserét befolyásoló betegségek: Ebbe a csoportba tartozik az IEM, amelynek tünetei főként az energiahiány okozzák, beleértve a mitokondriális betegségeket és a glikolízis, a glikogén anyagcsere, a kreatin anyagcsere, a zsírsav oxidáció és a keton anyagcsere rendellenességeit.
Az IEM általában nem nyilvánul meg elsősorban a tüdőben, de egyes esetekben jelentős tüdő érintettség lehet, ennek megfelelően súlyos légzési szövődményekkel [4,5,6]. A tüdő érintettsége egy komplex, multisystem betegség késői megnyilvánulása lehet, és alkalmanként ez lehet a mögöttes IEM egyetlen megnyilvánulása.
Ebben az áttekintő cikkben bizonyos IEM-ekre összpontosítanak, amelyekben felnőtteknél tüdő érintett. Az olvasó áttekintést kap a diagnosztikáról, az általános betegségkezelésről és a légzőszervi megnyilvánulások speciális terápiáiról.
Komplex molekulákat magában foglaló betegségek
A legtöbb pulmonalis IEM olyan betegségek csoportjába tartozik, amelyek összetett molekulák rendellenességével, konkrétan lizoszomális tárolási betegségekkel társulnak. A lizoszómákra szükség van különféle biológiai molekulák, például glikolipidek, oligoszacharidok és glikoproteinek intracelluláris lebontásához. A lizoszomális enzimek hibái a megfelelő szubsztrátok felhalmozódásához vezetnek az organellákon belül, és az érintett rendszer progresszív diszfunkciójához vezetnek. A tárolás helyétől függően a tünetek változhatnak. Sok lizoszomális betegségben azonban az a közös, hogy az arcvonások durvábbá válásával, hepatosplenomegáliával, csontbetegséggel és/vagy neurológiai rendellenességekkel társulnak. A pulmonalis érintettségű LSD alcsoportok közé tartoznak a szfingolipidózisok és a mukopoliszacharidózisok (MPS).
Szfingolipidózisok
A Niemann-Pick A-típusú (NP-A) és B-típusú (NP-B) autoszomális recesszív örökletes betegségek, amelyekre jellemző a lizoszomális enzim, a savas szfingomielináz (ASM) aktivitásának hiánya, amelyet az SMPD1 gén kódol [7]. Az NP-A egy csecsemőkorú súlyos neurodegeneratív betegség, amely általában az élet első három évében halált eredményez, míg az NP-B-t későbbi megjelenés és könnyebb megnyilvánulás jellemzi, mint az NP-A-t. Az NP-B alkalmazásával a legtöbb beteg felnőtté válik. Az NP-B elsődleges tárolóanyaga a szfingomielin, amely a sejtek fontos szerkezeti eleme. Klinikai szempontból minden splenomegalyában és dyspnoában szenvedő felnőtt beteget meg kell vizsgálni az NP-B szempontjából. A károsodás spektruma a tünetmentes kúráktól a súlyos légzési elégtelenségig terjed, amelyeknél a betegnek állandó oxigénellátásra van szüksége [8,9,10]. Szinte minden felnőtt beteg interstitialis tüdőbetegségben szenved. Idős korban a progresszív pulmonalis beszivárgás magas morbiditáshoz és mortalitáshoz vezet [11].
Kórélettanilag a tüdőbetegség lipiddel terhelt makrofágok felhalmozódásához vezet az alveoláris terekben és a septumokban, a hörgők falain és a mellhártyában. Ennek eredményeként a tüdő térfogata egyre korlátozottabb, és a gázcsere károsodott [12]. Diffúz retikuláris intersticiális infiltrátumok láthatók a mellkas röntgenfelvételein és a HR-CT (nagy felbontású számítógépes tomográfia) képeken. A tejüveg lineáris sűrűsége és átlátszatlansága rendszertelen időközönként egymásra helyezkedik, így „őrült burkolatnak” nevezett mintát hozva létre [13] (1. ábra). Az érintettek többségénél progresszív gázcserezavarok mutatkoznak, bár a radiológiai leletek mértéke nem feltétlenül korrelál a tüdőfunkció károsodásával [14]. A szövettani vizsgálat tipikusan vakuolizált habsejtekkel (makrofágokkal) rendelkező alveolusokat mutat (2. ábra), amelyeket a tengeri kék hisztocitáknak neveznek a májusi Giemsa-festék kék színe miatt [15,16].
1. ábra
HR-CT (nagy felbontású számítógépes tomográfia) képek egy 51 éves, B típusú Niemann-Pick betegségben szenvedő férfi mellkasának képeiről. A felső tüdőzónákban az alveoláris septumok finom összenyomódása látható (a). Középen () és az alsó tüdőzónák (c) vannak olyan sík, matt üvegszerű homályok, amelyek helyileg egymásra helyezkednek, megvastagodtak, és a süllyesztett parenchima kicsi területei "őrült burkolat" mintaként jelennek meg.
2. ábra
A habosított makrofágok szövettani képe egy 51 éves, Niemann-Pick B típusú betegségben szenvedő férfi betegben.
A diagnózist az izolált leukocitákban és/vagy tenyésztett fibroblasztokban csökkent ASM-aktivitás és az SMPD1 génben betegségeket okozó mutációk azonosítása alapján állapítják meg. Az NP-B terápiája főleg támogató. A tüneti, restriktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknek szükség esetén lélegeztető segítséget kell kapniuk. Súlyos tüdőbetegségben szenvedő egyes esetekben a bronchoalveoláris mosás hasznosnak bizonyult [17]. Az enzimpótló terápiát (ERT) jelenleg vizsgálják: A nemrégiben indított alfa-olipudáz-vizsgálat egy randomizált, multicentrikus II/III fázisú vizsgálat, amelynek célja a rekombináns humán ASM hatékonyságának és biztonságosságának felmérése NP-B-ben szenvedő betegeknél. Az öt fázisban végzett I. fázis biztató eredményeket mutatott, mivel 26 hetes kezelés után a gázcsere és az interstitialis tüdőbetegség javulása volt látható [18]. Ezért ajánlott a betegek rutinszerű monitorozása rutinszerű HR-CT és tüdőfunkciós tesztekkel annak meghatározása érdekében, hogy kik részesülhetnek támogató kezelésben, amíg további terápia nem áll rendelkezésre.
A Gaucher-kór egy autoszomális, recesszív örökletes betegség, amelyet a glükocerebrozidáz, a GBA gén által kódolt lizoszomális enzim hiánya vagy csökkent aktivitása okoz. Az elsődleges metabolikus hiba a glükozilceramidok lizoszómális lebontásának blokkolásán alapul, amely lipidekkel terhelt makrofágok (úgynevezett Gaucher-sejtek) felhalmozódásához vezet a májban és a lépben, valamint a csontvelőben, a központi idegrendszerben (CNS) és a tüdőben [24].
A HR-CT felfedi az interlobuláris, a septum és az intralobularis intersticiális sűrűsödést, a szabálytalan pleurális interfészeket és a matt üveg opacitását az alveoláris és interstitialis tüdő érintettségének kifejeződéseként [29]. Szövettanilag az alveolusok Gaucher-sejtjei rengeteg citoplazmát tartalmaznak, amely barázdált szerkezetet mutat, hasonlóan a "gyűrött selyempapírhoz". A diagnózist megerősítik a csökkent glükocerebrozidáz enzimaktivitás kimutatásával az izolált leukocitákban, és azonosítják a GBA gén mutációit, amelyek betegséget okoznak. Tipikus Gaucher sejtek jelenhetnek meg a csontvelő biopsziában. Ezenkívül kimutatható a kitotriozidáz enzim aktivitás növekedése. Ez egy érzékeny marker a makrofágok tárolására, és a kezelt betegek előrehaladásának nyomon követésére szolgál.
Két terápiás megközelítés áll rendelkezésre: 1. ERT rekombináns humán glükocerebrozidázzal vagy 2. szubsztrát redukciós terápia miglustattal. Az 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek jól reagálnak az ERT-re [30], és javulást mutatnak a hepatosplenomegalyában, a hematológiai paraméterekben és a jólétben [31]. A pulmonalis megnyilvánulások azonban nagyon eltérően reagálnak az ERT-re [30]. Schiffmann és mtsai. [32] beszámolt arról, hogy a miglustat és az ERT kombinált terápiájának pozitív hatása lehet, mivel javítja a tüdő működését.
A Fabry-betegség az α-galaktozidáz A lizoszomális enzim X-hez kötött örökletes hibája, amely a semleges glikoszfingolipidek (GSL) progresszív felhalmozódásához vezet a különféle sejtekben és szövetekben, főleg podocitákban, szívizomsejtekben és érsejtekben (simaizomsejtekben és endothelsejtekben) [1] . Az intracelluláris GSL-tárolás és az érrendszer átalakítása a sejtek funkcionális rendellenességeihez és a szervi perfúzió csökkenéséhez vezet, ami gyulladásos reakcióval, fibrózissal és szervkárosodással jár, ami végső soron korai halálhoz vezet [33].
A legtöbb (hemizigóta) férfi beteg a betegség klasszikus formájával (maradék enzimaktivitás