Új működtető a máj regenerációjában
Gyógyszer 2017.09.25. Lz
A májfehérjék átfogó elemzésének segítségével az ETH kutatói felfedeznek egy olyan fehérjét, amely elengedhetetlen a máj regenerációjához. És elmagyarázzák a fehérje működésének mechanizmusát.
A máj a szervezet méregtelenítő központja, és bizonyos mértékben teljesen regenerálódhat. | yodiyim/Fotolia
A máj az egyetlen olyan szerv, amely hegesedés nélkül is képes regenerálódni, még súlyos sérülések után is. Ezért szervadományozás céljából a máj egy része eltávolítható és felhasználható egy másik személy számára. Az emberi máj néhány héten belül visszanő eredeti méretére, ha nem esik egy bizonyos minimális méret alá. De ha valaki a májának egy részét egy másik személynek adományozza, a fennmaradó májrészek mérete a donorban és a befogadóban egyaránt képes regenerálódni. A kutatás és az orvostudomány ezért nagyon érdekelt a máj ezen rendkívüli képességének további optimalizálásában. Ehhez fontos a regenerációban részt vevő gének és az azokból származó fehérjék azonosítása és működésük vizsgálata.
Előrehaladás a proteomikával
A Sabine Werner csoportból származó ETH kutatók, a sejtbiológia professzora ezért új megközelítést választottak Ulrich auf dem Keller proteomikai szakértővel együtt, hogy azonosítsák a májregeneráció korábban ismeretlen molekuláris szereplőit és jelátviteli útjait. A kutatókat különösen azok a fehérjék érdekelték, amelyek a sérülést követő első 24 órán belül megindítják a regenerációt, vagyis még mielőtt a májsejtek szaporodni kezdenének.
A máj a test legnagyobb mirigye, számos anyagcsere-folyamatban vesz részt, és fontos enzimeket és fehérjéket termel.
Nagyszabású fehérje-analízissel több mint 2500 fehérjét határoztak meg a sejtfolyadékból és az egér májsejtjeinek magjaiból. Az ép májból, valamint azokból, amelyekből a máj kétharmadát előzetesen műtéti úton eltávolították. Az eljárás megfelel annak az eljárásnak, amelyet emberen hajtanak végre, például egy tumor eltávolítása után.
Felfedezték a központi kapcsolót
Statisztikai módszerek és korábbi biológiai ismeretek segítségével a kutatók szűkítették a talált fehérjék választékát. A Nedd4-1 segítségével egy fehérje végül kiemelkedett a tömegből. A későbbi vizsgálatok megerősítették, hogy a Nedd4-1 központi szerepet játszik a máj regenerációjában.
Sabine Werner és munkatársai már ismerték a Nedd4-1-et: Ez egy olyan enzim, amely más fehérjéket ubiquitinizál, vagyis megváltoztathatja őket a kis fehérje-ubiquitin kötésével. "Meglepődtünk azonban, hogy a májregeneráció során nagyon keveset tudtak az ubiquitációról, és semmit sem tudtak a Nedd4-1 szerepéről ebben a folyamatban" - mondja az ETH professzora.
Az úgynevezett leütési kísérletek megmutatták a tudósoknak, hogy ez az enzim valóban központi szerepet játszik. Speciális ribonukleinsavak segítségével, amelyeket a szakemberek kis interferáló RNS-ként (siRNS) ismernek, a kutatók képesek voltak kikapcsolni a Nedd4-1-et az egerek májában. A leállítás által érintett májsejtek ezt követően nem voltak képesek hatékonyan osztódni, és az állatok részben amputált májai rosszul vagy egyáltalán nem regenerálódtak. Néhány nap múlva ez ennek a létfontosságú szervnek a meghibásodásához vezetett, így a kísérleti állatokat időben el kellett eutanizálni. A Nedd4-1 leütése nem volt hatással az ép máj sejtjeire.
Hatással van a fontos receptorokra
Az ETH tudósai meg tudták mutatni a Nedd4-1 működését is. Az enzim közvetetten működik, aktiválva a jelátvitelt a növekedési faktor receptorokon keresztül, amelyek a májsejtek membránjában találhatók.
Sérülés esetén - a szövettől függetlenül - nagy mennyiségű növekedési faktor kerül a keringésbe. A sejtek szaporodásának stimulálása érdekében ezeknek a növekedési faktoroknak a sejtfelszín bizonyos receptoraihoz kell kapcsolódniuk. Ez egy jel kaszkádot indít el, amelynek végén a cella megkapja az osztási parancsot. A Nedd4-1 egy ilyen receptorhoz kötött adaptermolekulát aktivál. Csak akkor, ha a Nedd4-1 ellátta ezt az adaptert ubiquitin molekulával, akkor a sejt osztódásának és a máj regenerálódásának kiindulási jele adódik.
Nedd4-1 nélkül az adapter nem aktiválódik hatékonyan vagy egyáltalán nem, és a jellánc súlyosan károsodott. "Most először in vivo figyelhettük meg ezt a folyamatot" - mondja boldogan Ulrich auf dem Keller.
Lehetséges gyógyszerészeti cél
A Nedd4-1 érdekes célpont lehet a gyógyszerészeti beavatkozások során, például a máj regenerálódásának elősegítésére megfelelő gyógyszerekkel vagy a daganatokban való beavatkozásra a Nedd4-1 blokkolásával. "Mivel ennek a fehérjének kulcsfontosságú funkciója van a növekedési faktorok hatásában" - mondja auf dem Keller. Bár a vizsgálatot egereken végezték, könnyen át lehet vinni emberre. Ugyanazok a fehérjék találhatók az emberi májsejtekben, mint az egér májsejtjeiben. Emberekben és állatokban a regeneráció összehasonlítható.
"Amit itt mutatunk, az továbbra is alapkutatás" - hangsúlyozza Werner. Ezért bizonytalan, hogy az új ismereteket egyszer hasznosítani lehet-e. Mert az egész történet is trükkös. A túlzott (máj) növekedés daganatokhoz vezethet. "A regenerációnak van párhuzama a rákkal" - mondja az ETH professzora. Vannak arra utaló jelek, hogy a Nedd4-1 nagyobb mértékben képződik májrákban. „Tehát túl sok nem jó, és egyik sem túl kevés. Meg kell találnunk, hol van az egyensúly. Ehhez sokkal jobban meg kell értenünk a különféle tényezők kölcsönhatását, mielőtt belegondolhatnánk, hogy közvetlenül beavatkozunk a máj regenerációjába specifikus fehérjék befolyásolásával ”- mondja Werner. (ETH, piros)