Újdonság a piacon a Rimonabant, a Clofarabine és a rotavírus élő vakcina PZ - Pharmaceutical
Újdonság a piacon
Rimonabant, klofarabin és élő rotavírus vakcina
Kerstin A. Gräfe és Brigitte M. Gensthaler
A ritka ritka leukémiában szenvedő gyermekek és serdülők számára a klofarabin ritka betegségek gyógyszere új remény. A rimonabant a kannabinoid receptor antagonisták első képviselője, és fogyás céljából engedélyezett. Szájon át történő oltás is rendelkezésre áll, hogy megvédje a csecsemőket hat hetes kortól a veszélyes rotavírusfertőzés ellen.
A kannabinoid (CB) -1 receptor antagonista rimonabant szeptember eleje óta fogyókúrás. A hatóanyagot egész Európában jóváhagyják elhízás (testtömeg-index, BMI, 30 kg/m 2 feletti) vagy túlsúlyos (27-nél nagyobb BMI) és kísérő kockázati tényezők, például 2-es típusú cukorbetegség vagy diszlipidémia esetén, de csak az étrend mellett és testmozgás (Acomplia ® 20 mg filmtabletta; Sanofi Aventis).
Az endokannabinoid rendszer egy fiziológiai rendszer, amely megtalálható a központi idegszövetben és a perifériás szövetekben, beleértve a zsírszövetet is. A jelenlegi ismeretek szerint többek között az energiaegyensúlyt, a glükóz- és lipidanyagcserét, valamint a testsúlyt is ellenőrzi. A túlaktív rendszer zsírtartalékok, valamint magas vércukorszint és vérzsírszint kialakulásához vezet. A CB1 receptorok szelektív antagonistájaként a rimonabantról azt mondják, hogy csillapítja a fokozott éhségérzetet (központi hatás), valamint javítja a periféria szénhidrát- és zsíranyagcseréjét. A betegek naponta egyszer 20 mg-ot fogyasztanak reggeli előtt; az étel növeli a biohasznosulást.
A rimonabant inaktív metabolitokká metabolizálódik a CYP3A izoenzim és az amidohidroláz útján keresztül, és főleg az epével választódik ki. Ha egyidejűleg CYP3A4 inhibitorokat, például ketokonazolt, itrakonazolt, ritonavirt, klaritromicint vagy nefazodont adnak be, a vérszint jelentősen megemelkedhet. Ezzel szemben csökken a vérszint a CYP3A4-induktorok, például rifampicin, fenitoin, karbamazepin és orbáncfű egyidejű alkalmazásakor.
Négy nagy, III. Fázisú vizsgálatba (RIO vizsgálatok) több mint 6600 beteget, főleg fehér nőt vontak be. A résztvevők BMI-je 30 vagy 27 felett volt, egyidejűleg magas vérnyomás és/vagy diszlipidémia volt. Alacsony kalóriatartalmú étrendet kell követnie (mínusz 600 kcal naponta), és többet kell gyakorolnia. Egy év elteltével átlagosan 5,3-6,5 kg súlycsökkenést értek el napi egyszeri 20 mg rimonabanttal és 1,4-1,6 kg-ot placebóval. A különbségek jelentősek. Lényegesen több beteg ért el 10 százalékos súlycsökkenést verum alatt (16,2–27 százalék, szemben 2–7,8 százalékkal); a kezdeti súly 95-101 kg volt.
A font főleg az első kilenc hónapban esett. Az előny több mint két évig fennmaradt, ha a gyógyszert folytatták; különben a betegek ismét híztak. A derék kerülete, amely a zsigeri zsír mértéke, a verum alatt jelentősen csökkent.
A terápia során a rimonabant 16% -kal növelte a HDL-koleszterin szintjét, és így lényegesen többet, mint a placebo (9%). A trigliceridek 7 százalékkal csökkentek, és 6 százalékkal emelkedtek a placebóhoz képest. A teljes és az LDL-koleszterin nem változott szignifikánsan. A cukorbetegeknél a hosszú távú vércukorszint (HbA 1C) 0,6-kal csökkent, míg a placebo-csoportban 0,1-rel nőtt. Köztudott, hogy jótékony hatással lehet a vér lipidjeire és a vércukorszintre, ha lefogy és többet gyakorol. A RIO-vizsgálatok során a hatások felét súlycsökkenésnek, fele pedig a rimonabant közvetlen hatásainak tulajdonították.
A résztvevők csaknem 16 százaléka mellékhatások miatt hagyta abba a terápiát. A leggyakoribb hányinger, hangulatváltozások, depressziós rendellenességek, szorongás és szédülés voltak. A felső légúti fertőzések szintén szignifikánsan gyakoribbak voltak, mint a placebo esetén.
A rimonabant nem adható terhes nőknek, mivel az állatoknál szórványosan fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Emberben a kockázat nem ismert. Bár kifejezetten nem ajánlott, a nőknek óvatosnak kell lenniük a fogamzásgátlás alkalmazásakor. A rimonabant ellenjavallt szoptatás alatt. Nem alkalmazható súlyosan károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknél, 75 évnél idősebb embereknél, gyermekeknél és serdülőknél, valamint súlyos pszichiátriai betegségben szenvedőknél sem.
Az, hogy a rimonabantot „életmódszerként” vagy „valódi” gyógyszerként kell-e értékelni, még mindig ellentmondásos, és az orvosok vényköteles viselkedésétől is függ. Mivel sok beteg csak mérsékelten fogy, a mindennapi életben való megfelelés szenvedhet. A HDL-koleszterinre, a trigliceridekre és a HbA 1C-re gyakorolt hatás orvosilag jelentősebb. Hogy ez hogyan befolyásolja a klinikai végpontokat, azt továbbra is meg kell vizsgálni. A vállalat hangsúlyozza, hogy az eredeti csomagok hologrammal rendelkeznek, amely megkülönbözteti őket az interneten talált hamisítványoktól.
Cannabinoid receptor altípusok
Eddig két típusú kannabinoid-receptort azonosítottak. A CB1 receptor főleg az idegsejteken, főleg a kisagyon, az agytörzsön és a hippocampuson, valamint a belső szerveken található. A CB2 receptor főleg az immunrendszer sejtjein található meg, de hordoznak CB1 receptorokat is. Hasonlóképpen, az antigént bemutató dendritikus sejtek és az oligodendrocyták expresszálják azokat, amelyek a receptorokon találhatók, amelyek funkciója itt még ismeretlen. Nagyon valószínű, hogy vannak más receptor altípusok is.
Ezek G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek aktiválják a MAP-kinázokat (mitogén-aktivált protein-kinázok) és gátolják az adenilát-cikláz aktivitást a G-fehérjék révén. A receptorok klónozása után endogén ligandumokat azonosítottunk: anandamidot (arachidonoil-etanol-amid) és 2-arachidonoil-glicerint. Új biológiai szabályozási rendszert fedeztek fel.
A ritka betegségek gyógyszere, a klofarabin (Evoltra ® 1 mg/ml koncentrátum infúziós oldat készítéséhez, Bioenvision) szeptember közepe óta forgalomban van. A purin nukleozid antimetabolit az akut limfoblasztos leukémia (ALL) kezelésére engedélyezett gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább két korábbi kezelés után visszaestek vagy refrakterek, és ha más kezelés várhatóan tartós választ nem eredményez. Az ajánlott adag 52 mg/m 2 testfelület. Intravénás infúzióban adják naponta két órán keresztül, öt egymást követő napon keresztül. A készítményt csak kórházakat ellátó gyógyszertáraknak szállítják.
A klofarabin tumorellenes aktivitása három mechanizmuson alapul:
A DNS-polimeráz α gátlása, amely a DNS-lánc meghosszabbításának és/vagy a DNS-szintézis/-javítás leállításához vezet;
Ribonukleotid-reduktáz gátlás a celluláris dezoxinukleotid-trifoszfát (dNTP) poolok redukciójával;
A mitokondriális membrán megsemmisítése a citokróm C és más pro-apoptotikus faktorok felszabadulásával, amelyek programozott sejthalálhoz vezetnek még nem osztódó limfocitákban is.
Ehhez a gyógyszert először diffundálni kell a célsejtekbe, vagy be kell szállítani, ahol az intracelluláris kinázok foszforilálják mono- és biszfoszfáttá, végül pedig az aktív konjugátum klofarabin-5'-trifoszfátjává.
A biztonságosságot és a hatékonyságot két vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik a kezdeti diagnózis idején 21 évesek vagy idősebbek voltak. Egy nyílt I. fázisú dózisnövelési vizsgálatban 25 olyan relapszusos vagy refrakter leukémiában szenvedő beteg (17 ALL, 8 AML) vett részt, akiknél a standard terápia sikertelen volt, vagy akiknél más terápia nem létezett. A dózis 11,25 mg/m 2/nap dózisnál kezdődött, majd 15, 30, 40, 52 és 70-re emelték. 13 beteget (9 ALL, 4 AML) kezeltek a klofarabin 52 mg/m 2/nap adagolási sémája szerint. A 17 ALL beteg közül négy teljes választ (24 százalék), egy pedig részleges választ (6 százalék) ért el.
61 ALL beteg (medián életkor 12 év) vett részt egy II. Fázisú vizsgálatban, akik többségét már intenzíven előkezelték, és két-négy kemoterápiát kaptak. 18 (30 százalék) legalább egy csontvelő-átültetést kapott. A klofarabint intravénásán öt egymást követő napon, napi 52 mg/m 2 dózisban adták be két órán át. Ezt a ciklust két-hat hetente megismételtük, a választól függően. A teljes választ elért 12 beteg átlagos túlélése 66,6 hét volt, míg a nem válaszadó betegeknél csak 7,6 hét volt.
A leggyakoribb mellékhatások az émelygés és hányás (61%), a lázas neutropenia (32%), a fejfájás (24%), a láz (21%), a viszketés (21%) és a dermatitis (20%) voltak. Habár 76 beteg (58%) tapasztalt legalább egy, a klofarabinhoz kapcsolódó fő mellékhatást, csak két beteg hagyta abba a kezelést hiperbilirubinémia miatt.
A klofarabin jelenleg klinikai fejlesztés alatt áll más hematológiai rákok és szilárd daganatok kezelésére. Ezenkívül a gyártó már preklinikai vizsgálatokat végez a pikkelysömör kezelésével kapcsolatban, és további vizsgálatokat tervez az autoimmun betegségek kezelésére.
Élő rotavírus vakcina
A Rotarix ® (GlaxoSmithKline) után a Rotateq ® (Sanofi Pasteur MSD) egy másik élő vakcina a csecsemők hat hetes kortól történő aktív immunizálására a nagyon fertőző rotavírus fertőzés ellen. Megvédi a csecsemőket hathetes kortól az öt legfontosabb vírustípustól, amelyek Európában a rotavírus hasmenésének több mint 90 százalékáért felelősek.
A két oltás eltérő megközelítést alkalmaz. A Rotarix egy egyértékű, legyengített élő vakcina, amely a leggyakoribb G1P szerotípusból származik. A vakcina replikációs aránya magas a bélben, ezért az adag viszonylag alacsony szinten tartható. Két orális adag kéthónapos különbséggel elegendő. A Rotateq egy módosított szarvasmarha-rotavírustörzset (WC3) tartalmaz, amely öt antigént kapott az emberekben leggyakrabban előforduló rotavírus-szerotípusokból (G1, G2, G3-G4 és P1). A géntechnológiával módosított vírus nem éppúgy szaporodik a belekben, mint a versengő termék, ezért magasabb dózisban kell adagolni. Három adag szükséges, legalább egy hónapos különbséggel. Az orális vakcina adagolócsőben kapható, amelynek tartalmát a csecsemő szájában ki kell üríteni az arctáska felé. Az oltás az összes Európában megvalósított oltási program keretében lehetséges, és a szokásos gyermekoltásokkal együtt végezhető.
Mik azok a rotavírusok?
A rotavírusok nevüket az elektronmikroszkóp alatti jellegzetes megjelenésüknek köszönhetik: Itt egy kerékszerű szerkezetet mutatnak (lat. Rota = a kerék). A rotavírusok az egész világon megtalálhatók, és a gyermekeknél a súlyos hasmenés leggyakoribb okai. A láz, a súlyos hasi fájdalom és a rendkívül magas folyadékveszteség a tipikus mellékhatás. Becslések szerint az Európai Unióban körülbelül 2,8 millió gyermek betegszik meg, 700 000-nek kell orvoshoz fordulnia, 87 000-nek pedig kórházba kell mennie. E számok mögött nemcsak az egészségügyi rendszerek hatalmas költségei állnak, hanem nagy gond a gondozó szülőkre is.
A rotavírusok nagyon fertőzőek. Még apró mennyiségű vírus is elegendő a gyötrő hányásos hasmenés kiváltásához. A vírushordozók a kórokozót nagy mennyiségben választják ki a székletből. Ezután gyermekről gyermekre piszkos kezek, játékok, edények vagy ruházat miatt lépnek át.
A rotavírusok táplálékkal vagy szennyezett vízzel is átvihetők. A kórházi tartózkodás alatt a kisgyermekek vannak különösen veszélyeztetve. A rotavírusok a hasmenéses megbetegedések fő okai, amelyek kórházban megfertőzik a kisgyermekeket.
A biztonságosságot és hatékonyságot két módon vizsgálták egy placebo-kontrollos vizsgálatban. Az 5673 csecsemővel, a vakcinacsoportban 2834 és a placebo csoportban 2839 csecsemővel végzett vizsgálat része a Rotateq klinikai hatékonyságát vizsgálta a gyermekkori rotavírus gasztroenteritis (PRG) minden súlyossága és a PRG legsúlyosabb formája ellen. A placebóval összehasonlítva mind a három dózis után a vakcina megakadályozta a G1, G2, G3 és G4 szerotípusú rotavírus által okozott súlyos PRG összes formájának 98 és 74 százalékát. Ezek az adatok az oltást követő első rotavírus-szezonra vonatkoznak. A placebo csoport 51 esetéhez képest csak egy esetben fordult elő súlyos PRG a vakcinacsoportban.
Egy 68 038 gyermekkel (34 035 az oltóanyag-csoportban és 34 003 a placebo-csoportban) végzett nagyszabású vizsgálat során szüleiket minden egyes adag beadása után legalább háromszor (egy, két és hat hét múlva) megkérdezték súlyos mellékhatásokról, beleértve az intussuscepciót is. További interjúkat hetekente végeztek az első dózis beadását követő egy éven belül. Az első adag után hat héttel nem figyeltek meg intussuscepciót a vakcinacsoportban. Az egyes dózisoktól számított hat héten belül hat intussuscepciós esetet, azaz a bél egy részének invaginációját figyelték meg a vakcinacsoportban. Öt eset volt a placebo csoportban. Az első adag beadásától számított egy éven belül 12 eset volt a vakcinacsoportban és 15 a placebo csoportban.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a láz (21 százalék), a hasmenés (18 százalék) és a hányás (10 százalék) voltak. Ezek a Rotateq csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a placebo csoportban.