Újdonság a piacon: Agomelatin, Prasugrel és Sapropterin PZ - Gyógyszerészeti újság
Akut koszorúér szindróma
Az akut koszorúér szindróma (ACS) egy olyan betegségek csoportja, amely magában foglalja az instabil angina pectorist és a szívizominfarktusokat ST szegmens emelkedéssel vagy anélkül. Jellemzően ACS-betegeknél a szívkoszorúerek, amelyek oxigént juttatnak a szívizomba, szennyeződések szűkítik vagy elzárják, jelentősen korlátozva a szív véráramlását. Ezenkívül súlyos esetekben a vérrög részben vagy teljesen elzárhatja a koszorúert és megszakíthatja a vérellátást. Sok esetben ezek a betegek katéteres beavatkozáson mennek keresztül. Ez egy műtéti eljárás, amely megnyitja a beszűkült koszorúereket. Az esetek többségében egy koszorúér-sztentet is elhelyeznek, amelyet az erek nyitva tartására és támogatására használnak. A műtét után vérlemezke-aggregáció-gátlókat, például klopidogrelt és újabban prasugrelt alkalmaznak az aterotrombotikus események megelőzésére.
Az ajánlott kezdő adag 60 mg prasugrel (telítő dózis). Ezután naponta egyszer 10 mg fenntartó adagot folytatnak. A filmtabletta étkezés közben vagy anélkül is bevehető. A telítő dózissal azonban a leggyorsabb hatás akkor érhető el, ha a filmtablettát éhgyomorra vesszük. Egyéves kezelési időszak ajánlott. A prasugrelt szedő betegeknek napi 75-325 mg ASA-t is kell bevenniük.
A klopidogrélhez hasonlóan a prasugrel is prodrug. Orális beadás után a kiindulási anyag nem mutatható ki a plazmában. A bélben gyorsan hidrolizálódik tienolaktonná, majd a citokróm P450 enzimeken keresztül aktív metabolittá alakul. A maximális plazmakoncentrációt 30 percen belül eléri. A CYP3A4 és CYP2B6 izoenzimek elsősorban az anyagcserében vesznek részt. Ezzel szemben a CYP2C9 és CYP2C19 izoenzimek csak alárendelt szerepet játszanak. Ez azért fontos, mert a CYP2C19 jelenleg sok vita tárgyát képezi a klopidogrél és az omeprazol kölcsönhatásáról. Ez felelős a klopidogrél csökkent kardioprotektív hatásáért együttes kezelés alatt. Ezenkívül a CYP2C19 polimorf módon expresszálódik. Ez azt jelenti, hogy az enzimet a kaukázusiak legfeljebb 30% -ában genetikailag határozzák meg, vagy csak csökkent aktivitással (CYP2C19 * 2). Ezekkel az úgynevezett gyenge metabolizálókkal a klopidogrel csökkent hatékonysága várható. A különböző anyagcsere út miatt a prasugrel itt előnyt élvezhet.
Farmakológiailag mindkét gyógyszer antagonistaként működik a vérlemezke felületén lévő P2Y12 adenozin-difoszfát-receptoron, és ezáltal gátolja az aggregációt. A sarkalatos TRITON-TIMI 38 vizsgálatban a prasugrel jobban képes volt megelőzni a kardiovaszkuláris eseményeket, mint a klopidogrel; ugyanakkor növelte a halálos vérzéses szövődmények kockázatát. A vizsgálatba 13 608 akut koszorúér-szindrómás beteget vontak be, akiken perkután koszorúér-beavatkozás történt. Vagy prasugrelt (60 mg, majd 10 mg naponta), vagy klopidogrelt (300 mg, majd 75 mg naponta) kaptak. Valamennyi beteg alacsony dózisú ASA-t is szedett. A kezelés átlagos időtartama 14,5 hónap volt. Elsődleges végpontként a kardiovaszkuláris halálozások, a szívrohamok és a stroke teljes számának csökkenését határozták meg.
A Prasugrel jelentősen csökkentette a kardiovaszkuláris halálozások, a szívrohamok és a stroke teljes számát (9,4 százalék a prasugrel esetében, szemben a klopidogrél 11,5 százalékával). A leggyakoribb mellékhatások vérszegénység, hematoma, orrvérzés, gyomor-bélvérzés, kiütés, hematuria, valamint vérzés és véraláfutás volt a tű behelyezési helyén.
A súlyos vérzéses szövődmények azonban gyakoribbak voltak a prasugrel (2,2%) (1,7% klopidogrel) esetében. A megnövekedett vérzési kockázat a következő három csoportban mutatkozott meg a legvilágosabban: 60 kg-nál kisebb testsúlyú betegek, 75 éves vagy annál idősebb betegek és olyan betegek, akik már átmeneti ischaemiás rohamokban (TIA) vagy stroke-ban szenvedtek. Ezért 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a 10 mg helyett 5 mg fenntartó adag ajánlott. A 75 éves vagy annál idősebb betegek számára nincs ajánlás. Amennyiben ebben a korcsoportban kezelésre van szükség, itt 5 mg fenntartó adagot is fel kell írni. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében TIA vagy stroke volt, nem szabad prasugrellel kezelni. Ebben az összefüggésben az engedélyező hatóság kötelezi a gyártót arra is, hogy a felíró orvosokat fejlett oktatási anyagokkal látja el. A gyógyszer biztonságos felírására vonatkozó információk mellett ezek tartalmazzák például azt a megjegyzést is, hogy a prasugrel nem ajánlott 75 év feletti emberek számára.
Szapropterin
Szapropterinnel (Kuvan ® 100 mg tabletta belsőleges oldat készítéséhez, Merck KGaA) egy ritka betegségek gyógyszere került forgalomba hiperfenilalaninémia (HPA) orális terápiájára fenilketonuriában (PKU) vagy tetrahidrobiopterin hiányban (BH4) szenvedő betegeknél ( A klinikai képet lásd a dobozban). Ez a betegség első jóváhagyott farmakológiai terápiás lehetősége Európában. A szapropterin csak olyan betegek számára engedélyezett (négyéves kortól kezdve a PKU esetében), akiknél igazolható, hogy reagálnak a szapropterin terápiára. A gyártó szerint ez az összes PKU-beteg 20-50 százaléka és szinte minden BH4-hiányos beteg.
Hiperfenilalaninémia
A fenilalanin anyagcseréjének rendellenességei ezen aminosav kórosan magas szintjéhez vezethetnek a vérben. Ezután az egyik hiperfenilalaninémiáról (HPA) beszél. Két veleszületett anyagcserezavar, a fenilketonuria (PKU) és a tetrahidrobiopterin (BH4) hiánya okozza általában. Az EU-ban körülbelül 35 000 beteg diagnosztizálta HPA-t PKU vagy BH4 hiány miatt. Ez utóbbi rendkívül ritka. Becslések szerint az esetek 1-2 százalékában a BH4 hiány okozza a HPA-t.
A PKU-t a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) enzim hiánya okozza. A PAH szükséges a fenilalanin metabolizmusához, amely fehérjéket tartalmazó élelmiszerekben található meg. Ha az aktív enzim nincs elegendő mennyiségben, akkor a vérben és az agyban a fenilalanin szintje abnormálisan magasra emelkedik. Ez különféle szövődményekhez vezet, beleértve a fejlődés súlyos késését és az agy károsodását, mentális betegségeket, görcsöket és izomremegést, valamint kognitív rendellenességeket. A PKU-betegek számára jelenleg elérhető egyetlen kezelés egy rendkívül korlátozó étrend. Ez korlátozza a magas fenilalanin-koncentrációjú élelmiszerek, például hús, hal, tejtermékek és diófélék fogyasztását.
A BH4 fontos kofaktor a PAH számára. Ezért a BH4 hiánya rontja a PAH aktivitását. Ez hasonló biokémiai helyzethez vezet, mint a PKU, és a HPA a fenilalanin tirozinná való aminosavvá történő hiányos átalakulásából származik. Mivel a BH4 egyben a tirozin-hidroxiláz és a triptofán-hidroxiláz enzimek kofaktora, a BH4-hiány szintén a tirozin és a triptofán aminosavak neurotranszmitter-termékeinek hiányát okozza, beleértve a katekolaminokat és a szerotonint. A fehérje vagy a fenilalanin táplálékkal történő bevitelének korlátozására szolgáló étrend gyakran nem szükséges a BH4 kezelés során. Mivel azonban a BH4 nem lépi át a vér-agy gátat, szükség lehet egyidejűleg neurotranszmitter-prekurzorokkal, azaz L-dopával és 5-hidroxi-triptofánnal történő kezelésre a neurotranszmitter szintézisének szubsztrátkoncentrációjának növelése érdekében a központi idegrendszerben.
A szapropterin a BH4 szintetikus úton előállított másolata. A PKU-ban az anyag a fenilalanin-hidroxiláz hibás enzim aktivitásának növelésével működik, BH4-hiány esetén pedig a hiányzó kofaktort pótolja. Ez lehetővé teszi a tirozin újból történő előállítását a fenilalanin aminosavból. Ennek eredményeként a fenilalanin szintje csökken a vérben.
A PKU szokásos kezdő adagja 10 mg testtömeg-kilogrammonként naponta egyszer, BH4-hiány esetén testtömeg-kilogrammonként 2–5 mg naponta egyszer. Egy hét elteltével az adag napi 20 mg/testtömeg-kg-ig emelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre. Megfelelő válasz a fenilalanin vérszintjének legalább 30 százalékos csökkenése vagy az orvos által egyedileg meghatározott érték. Ha ez a cél egy hónapon belül megvalósul, a beteget "válaszadónak" minősítik, és a kezelést véglegesen folytatni lehet.
A terméket mindig étkezés közben, ugyanabban a napszakban, lehetőleg reggel veszik be. A páciensnek a tabletta bevétele előtt fel kell oldania egy pohár vízben. Ez eltarthat néhány percig. Szájon át történő beadás után a maximális plazmakoncentrációt éhgyomri után 3-4 órával érik el. A szapropterin felszívódásának sebessége és mértéke magasabb a magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés után, ami átlagosan 40-85 százalékkal magasabb maximális vérszintet eredményez, amely a bevétel után négy-öt órával érhető el.
A gyógyszerészeknek tájékoztatniuk kell a betegeket arról, hogy az üvegben lévő szárítószer-kapszulát nem szabad lenyelni. Ezenkívül a szapropterin-kezelés ellenére a betegeknek továbbra is be kell tartaniuk az alacsony fenilalanin-diétát, és rendszeres klinikai vizsgálatokon kell átesniük.
Mivel a dihidrofolát-reduktáz inhibitorok, például a metotrexát és a trimetoprim befolyásolhatják a BH4 anyagcserét, óvatosság szükséges a szapropterin egyidejű szedése esetén. A BH4 az NO-szintetáz kofaktora. Emiatt éberségre van szükség akkor is, ha egyszerre szisztémás vagy helyi szereket alkalmaznak, amelyek értágulatot okoznak a nitrogén-oxid (NO) lebomlásának vagy annak hatásainak befolyásolásával. Ez vonatkozik a klasszikus NO donorokra, például a glicerin-trinitrátra, az izoszorbid-dinitrátra (ISDN), a nitroprusszid-nátriumra és a molsidominra, valamint az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátlókra (PDE-5-gátlók) és a minoxidilra. Mivel fokozott ingerlékenységhez és ingerlékenységhez vezethet, az L-Dopa és a szapropterin egyidejű szedése esetén is óvatosság szükséges. Ugyanez vonatkozik a 65 év feletti, valamint a máj- vagy vesebetegségben szenvedők kezelésére is.
A szapropterin forgalomba hozatali engedélye két randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, III. Fázisú vizsgálat adatain alapul HPA-betegeknél, PKU miatt. Minden olyan beteget, akit bevontak a vizsgálatokba, előzetesen azonosították válaszként. Az első, 89 beteget magában foglaló vizsgálatban a hatékonyság fő mércéje a fenilalaninszint csökkenése volt a vérben hat hét alatt. Míg a fenilalanin vérszintje kezdetben 867 mikromol/liter körüli volt (normálérték 60 mikromol/liter körül volt), a fenilalanin-szint hat hét után verummal 236 mikromol/literrel esett vissza, és placebóval 3 mikromol/literrel nőtt.
A hatékonyság fő mércéje egy 46, négy és tizenkét éves kor közötti gyermekkel végzett vizsgálatban az volt, hogy megváltozott a fenilalanin mennyisége, amelyet a gyermekek elfogyaszthattak, miközben a vér fenilalaninszintjét a cél szinten tartották. Tíz hét elteltével a verum csoportba tartozó gyermekek átlagosan napi 17,5 mg fenilalanint/testtömeg-kilogrammot tudtak bevenni; a placebót kapó gyermekek összehasonlításban csak 3,3 mg-ot tudtak bevenni.
A rendkívül ritka BH4 hiányban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban a gyártó az irodalom tanulmányi eredményeit mutatta be. A vizsgálatok a vér fenilalaninszintjének és a betegség egyéb mutatóinak javulását mutatták azoknál a betegeknél, akik szapropterint szedtek.
Körülbelül minden harmadik betegnél, akik a vizsgálatok során szapropterint kaptak, mellékhatások voltak. A leggyakrabban jelentett fejfájás és orrfolyás.