Valami újdonság az elhízás monogén formáinak genetikájában és annak hatására
Morgane Baron 1, Philippe Froguel 1, 2 és Amélie Bonnefond 1, 2 *
1 Inserm UMR1283, CNRS UMR8199, Európai Diabétesz Genomikai Intézet (EGID), Institut Pasteur de Lille, Lille Egyetem, CHU de Lille, 1 hely de Verdun, 59045, Franciaország
2 Metabolizmus Tanszék, Imperial College London, London, W12 0NN, Egyesült Királyság
Az elhízás összetett, multifaktoriális betegség. Az elhízott emberek körülbelül 5% -ában vannak elhízás monogén formái, amelyekben egyetlen mutáció elegendő a betegség előidézéséhez. Eddig az ezen monogén formákban azonosított mutáns gének részt vesznek a leptin/melanokortin útvonalban, amely főleg a hipotalamuszban aktív és szabályozza a jóllakottságot. A közelmúltban laboratóriumunk az elhízás új monogén formáját írta le. Ennek oka a gén hiánya MRAP2 (melanokortin-2 receptor kiegészítő fehérje 2), amelyeknél a korábban leírt formákkal ellentétben a hordozókban hiperglikémia és hipertónia van, ami azt sugallja, hogy az MRAP2 a hipotalamuszban betöltött szerepe mellett általános biológiai szerepet játszik az anyagcsere szövetekben.
Az elhízás összetett, multifaktoriális rendellenesség. Az elhízott betegek kb. 5% -ánál az elhízás monogén formája jelentkezik, ahol csak egy mutáció elegendő a betegség kiváltásához. Eddig azok a gének, amelyekről kiderült, hogy ezekben a monogén formákban mutálódtak, kulcsfontosságú szerepet játszanak a főként a hipotalamuszban aktív, az étel bevitelét és az energiafelhasználást szabályozó leptin/melanokortin útvonalban. Laboratóriumunk nemrégiben beszámolt az elhízás újszerű monogén formájáról MRAP2 hiány, ahol az elhízás korábban leírt monogén formáival ellentétben a hordozók az elhízás mellett hiperglikémiával és hipertóniával is jártak, ami arra utal, hogy az MRAP2 pleiotróp szerepet játszhat az anyagcsere szövetekben, az élelmiszer-bevitel és az energiafelhasználás agykontrolljában játszott szerepe mellett.
A cikk a Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0) által meghatározott feltételek mellett jelent meg, amely korlátozások nélkül engedélyezi a felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen adathordozón, az eredeti kiadvány helyes hivatkozása esetén.
Elhízás és genetikai összetevője
A közönséges formákkal együtt vannak az elhízás ritkább formái, amelyeket monogénnek vagy monofaktorikusnak neveznek. Ezekben a formákban, amelyek a nyugati országokban az elhízott személyek körülbelül 5% -át érintik (sokkal inkább rokonsági populációkban), egyetlen ritka mutáció vagy egyetlen genetikai esemény (például kromoszóma-rendellenesség) elegendő a betegség kiváltásához, annál inkább gyakran korán. Általában a mértéktelen evéssel (eltúlzott éhség) társul. Ezeket a ritka formákat néha olyan szindrómákban találják meg, amelyekben az elhízás értelmi fogyatékossággal jár (Prader-Willi-szindróma, Bardet-Biedl-szindróma). Vannak izolált monogén elhízások is, egyéb társuló jelek nélkül, bár ez a megkülönböztetés néha rendben is lehet. Tíz gént érintő mutációk (A P, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, BDNF, NTKR2, SIM1, SH2B1, MRAP2) (I. táblázat) azonosították, vagy erősen gyaníthatóan felelősek ezekért az izolált monogén elhízásokért. Mindezek a gének a leptin/melanocortin útvonalban részt vevő fehérjéket kódolják, amely főleg a hipotalamuszban aktív, és szabályozza az étvágyat.
A monogén elhízási gének hatása az étvágy mechanizmusaira
Leptin és receptora
Leptin (a gén kódolja A P) egy anorektikus hormon, amelyet először 1994-ben írtak le [7]. Az adipociták által kiválasztott koncentrációja a vérben korrelál a fehér zsírszövet mennyiségével (1.ábra) [8]. Legfőbb szerepe az étvágy szabályozása, különösen a test védelme az éhezés ellen, azáltal, hogy az agyban jelzi a testben lévő fehér zsírszövet mennyiségét, amely tükrözi az energiatartalékainak állapotát. Az ob/ob egerek, a veleszületett leptinhiány egérmodellje, súlyos elhízást mutatnak, társítva a túlevést és a csökkent energiafelhasználást [7]. Az 1990-es évek végétől homozigóta mutációk, amelyek a leptin funkciójának elvesztését vagy termelésének csökkenését vagy a receptor, az LEPR által kiváltott jelátvitel változását okozzák., (1.ábra), rokon családokból származó súlyos elhízott betegeknél azonosították [9, 10]. Ezeknek a betegeknek a klinikai képe génhiányos A P vagy LEPR, nagyon hasonló: túlfogyasztást, csökkent szimpatikus idegi tónust, hipogonadizmust, enyhe hipotireózist és károsodott limfocita immunitást társít (I. táblázat).
Az elhízás monogén formáiban részt vevő gének áttekintése. HIRDETÉS: autoszomális domináns (heterozigóta mutációkkal jár); AR: autoszomális recesszív (homozigóta mutációkat vagy összetett heterozigóta mutációkat tartalmaz); CNV: példányszám-variáns. *A HGMD-Pro bázis alapján (Humán génmutációs adatbázis).
A leptin-melanokortin útvonalban részt vevő gének, amelyek kórokozó mutációi az elhízás monogén formáihoz vezetnek.
POMC és MC4R
A melanocortin útvonal az agyban a leptin által kiváltott jelátvitel egyik legfontosabb effektor mechanizmusa (1.ábra) [11]. A hipotalamusz az agy hosszú távú energiaszabályozó központja. Véglegesen integrálja a központi és perifériás forrásokból származó információkat a test táplálkozási, energetikai és környezeti állapotáról. Az íves mag, amely a hipotalamusz tövében található, a fő relé a leptin központi működéséhez [12]. Tartalmazza többek között az NPY/AgRP neuronok sejttestét (Y/neuropeptidAgoutival kapcsolatos fehérje) és POMC/CART (proopiomelanokortin /kokainnal és amfetaminnal kapcsolatos átirat), amelynek axonjai a másodrendű központokba, a paraventrikuláris sejtmagba (PVN) és a laterális hipotalamusz területébe (LH) vetülnek [13]. A POMC idegsejteket a leptin stimulálja, a szomszédos NPY/AgRP idegsejtek pedig gátolják. A pro-hormon POMC poszttranszlációs módosításai öt melanokortin receptor (MC1R-MC5R) agonistáinak (α-, β- és g-MSH) termeléséhez vezetnek, amelyek különféle biológiai funkciókat eredményeznek. Ezek közül az MC4R receptor aktiválásával kiváltott jelzés kulcsfontosságú szerepet játszik az energiaegyensúlyban (1.ábra).