Vas-helyettesítés gyermekeknél - PDF ingyenes letöltés
Vaspótlás gyermekeknél Johannes Rischewski, Onkológia/Hematológia, UKBB, 2008.03.06., 2. szimpózium
Fiziológia Fe- előfordulás a testben WHO Def. Fe-helyettesítés: Csecsemő + veszélyezteti a Fe- és a tejellátást Helyettesítő készítmények: az iv-helyettesítés előnyei és hátrányai
Vas metabolizmus: a fehérjék hemoglobin: O2 transzport Fe2 + myoglobin: O2 raktározás az izmokban Fe2 + transzferrin: Fe3 + transzport ferritin: Fe3 + raktár transzferrin receptor: felszívja a transzferrint a sejtekben Ferrireduktáz: Fe3 + - 2+ (Piros.) IRB vagy ES-BP: Vas a fehérje szabályozása HFE: mérsékli a transzferrin felvételt DMT1: kétértékű fém transzporter Ferroportin: Fe export fehérje Haephastin, ceruloplasmin: Fe export fehérje, ferroxidáz Hepcidin: lassítja a bél Fe felszívódását lassítja a makrofágok Fe felszabadulását Intramitochondriális energiatermelés (elektrontranszport, citázC) (Vas-kén komplex) (citrát ciklus)
Emberi vas-anyagcsere: 2-4g: a leggyakoribb nyomelem Redukált: Fe2 +: pl. Hemoglobin Oxidált: Fe3 +: pl. Hemiglobin Szabad Fe vagy szabad hem: mérgező Méregtelenítés: haptoglobin + hemopexin
kétféle Fe-hem-vas-hemoglobin myoglobin-oxigenáz-peroxidázok nem-hem-vas-metalloproteinek ribonukleotid-reduktáz-cikloxigenáz-lipooxigenáz NO-szintázok citokrómok (a, b, c) Koolman + Röhm, 1994 után
Vas metabolizmus: máj, lép memória forgalom 1000 mg 3 mg 3 mg myoglobin citokróm 300 mg felszívódás: 1-2 mg/d plazma 4 mg veszteség: 1-2 mg/d RES/lép útján KM 20 mg 20 mg EC 2500 mg Löffler, Petrides. Biochem. Pathobiochem Springer 2002
Vas-anyagcsere: menopauza utáni követelmény. Nők, férfiak: 1 mg/nap Nők 2 mg/nap Gyermekek és serdülők, terhes nők: 2-5 mg/nap Nincs eliminációs mechanizmus Normális sejthullás: néhány mg/nap (sejtvesztés)
Fe ételt gramm jégsaláta 90 szem főtt 100 spenót főtt 90 szójabab főtt 90 hal sült 100 sült csirke 90 sült borjúmáj 85 felszívódás (%) 4,4 1,8 1,4 7 6 18 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 vas Tartalom mg-ban: Scrimshaw NS (1991) Scientific American, 265: 46-52
Vas anyagcsere: A nyombélben, a jejunumban található felszívódás A táplálék vasának 10% -a felszívódik. Szükség esetén 40% -ra emelkedik
Komplex felvételi mechanizmus Komplex elosztási mechanizmus Nincs kiválasztási mechanizmus (csak a sejtvesztés)
Fe 2+ Fe 3+ hem DMT-1 reduktáz Ferritin hem oxigenáz HCP1 Ferroportin Mobilferrin Hephastein enzim Fe 3+ Transferrin
Hemojuvelin Hepcidin DMT-1 HFE Hepcidin TfR2 Ferroportin TfR1 Transferrin
Hepcidin Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008. március 6. Fe 2+ Fe 3+ hem DMT-1 reduktáz Ferritin hem oxigenáz HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzim Hephastein Fe 3+ Transferrin
EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008. március 6. ANEMIA HYPOXIA Hemojuvelin Hepcidin DMT-1 HFE TfR2 Ferroportin TfR1 Transferrin
EISENMANGEL Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008.03.06. Fe 2+ Fe 3+ Häm DMT-1 reduktáz Ferritin hem oxigenáz HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzim Hephastein Fe 3+ Transferrin
Transferrin ciklus Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008. március 6. DMT-1 haemosiderin ferritin Proc Natl Acad Sci U S A. 1983. ápr. 80 (8): 2258-62; http://walz.med.harvard.edu/research/iron_transport/tfrtf.php
IRP-1/IRP-2 vasigény radikális hipoxia IRE mrna ferritin, DMT-1, TFR1, transzferrin, aminolevulinsav szintetáz ferritin TfR1 transzferrin delta-als DMT-1
Bél kriptasejt Kupffer sejt Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008.06.03. Ferroportin Reticuloendothelialis sejt TfR1 Vértranszferrin Transferrin Townsend A, Drakesmith H. Lancet 2002; 359: 786-90
EQUILIBRIUM Ferroportin TfR1 HFE HFE HFE TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin
Alacsony transzferrin telítettség Ferroportin TfR1 HFE TfR1 HFE TfR1 HFE transzferrin
Magas transzferrin telítettség Ferroportin TfR1 TfR1 TfR1 HFE HFE HFE transzferrin transzferrin transzferrin transzferrin transzferrin transzferrin
Vashiány Ferroportin stfr1 HFE stfr1 HFE TfR1 HFE transzferrin transzferrin transzferrin
Hemochromatosis Ferroportin TfR1 Transferrin TfR1 TfR1 Transferrin Transferrin Transferrin
Hemochromatosis 1-es típusú HFE génmutáció, 6p21,3, nagyon gyakori funkció? C282Y H 1/200, ht 15/100 észak-európaiak >> Vas-túlterhelés ++ felszívódás révén Ízületi fájdalom, hiperpigmentáció, fáradtság, depresszió 40 éves kortól: májfibrózis -cirrhosis -HCC kardiomiopátia, hipogonadizmus, cukorbetegség Terápia: phlebotomia, kelátok Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Hemochromatosis 3-as típusú klinikai, például HFE génhibák májcirrhosis, kardiomiopátia, endokrinopátia, artropátia TFR2 génmutáció, 7q22 funkció? Terápia: Phlebotomia, Chelators Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
2. típusú hemochromatosis = juvenilis hemochromatosis HFE2 (?) Génmutáció, 1q; Hepcidin-26; Hemojuvelin funkció? Gyors vas túlterhelés 10-20Y: kardiomiopátia, endokrinopátia májterápia: Phlebotomia, Chelators Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Hepcidinhiány Hemojuvelinhiány A parenchymasejtek Fe túlterhelése, például a 2-es típusú hemochromatosis = juvenilis H. Korai: hepatopathia, kardiomiopátia, endokrinopathia Donovan A, Andrews NC. A ron anyagcsere molekuláris szabályozása. 2004. J Heamtol; 5: 373-380
A haptoglobin és a hemopexin a hemet visszaviszi a májba.Anhaptoglobinemia nagyon ritkán Ázsia és Afrika A hiány megvédi a tripanoszomiasis ellen Feltehetően megnövekedett hiányosság. bakteriális fertőzés kockázata (intraperitoneális baktériumokkal fertőzött egerek haptoglobin nélkül pusztulnak el) Eaton JW et al: Haptoglobin: természetes bakteriostat. Science 215: 691-693, 1982. Teye K és munkatársai: Egy új I247T missense mutáció a haptoglobin 2 béta-láncban csökkenti a fehérje expresszióját, és ahaptoglobinémiával társul. Zümmögés. Közönséges petymeg. 114: 499-502, 2004.
Atransferrinemia Rendkívül ritka (7 betegből 9 beteg) Mikrocita vérszegénység Vas túlterhelés Szív/máj (1 halál) Fertőzések (legalább 3 haláleset) Terápia: Plazma és phlebotomia vagy kelátok Beutler E et al. Az atransferrinemia ase molekuláris jellemzése. 2000. Blood; 96: 4071-4074
Acoeruloplasminemia Ritka, 3q23-q24, Cp gén ferroxidáz (Fe2 + - Fe3 + transzferrinben) nem azonos a Wilson-kórral (Cu transport ATP-ase defektus) mikrocita anaemia magas ferritin Fe túlterheléssel a májban aberráns vaseloszlás miatt Cerebellar ataxia, retina -Degeneráció, demencia terápia: plazma és phlebotomia vagy kelátképzők Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Afrikai Fe túlterhelés 14/100-ig vidéki régiókban esetleg ferroportin polimorfizmus (Q248H) Májbetegség Donovan A, Andrews NC. A ron anyagcsere molekuláris szabályozása. 2004. J Heamtol; 5: 373-380
Friedreich ataxia FRDA génje (9q13) hármas nukleotidok által megszakítva >> Frataxin hiány Fe-S klaszter enzimek csökkentik a mitokondriális Fe túlterhelést >> Sejtpusztulás Neurodegeneratív: ataxia Spinalis érzékszervi neuronok elvesztése Dosal gyökér ganglionok elvesztése Halál oka Cardiomyopathy Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Szideroblasztos vérszegénység Mitokondriális Fe túlterhelés >> Sejtpusztulás spinocerebelláris ataxia nélkül: Anaemia Xp11.21, ALAS2 gén vagy (?) Delta-aminolevulinsav-szintetáz vörös sideroflexin 1 gén hatékonysága. spinocerebelláris ataxiával: vérszegénység, ataxia Xq13.1-3, ABC-7 gén (?) transzport Fe-S enzimek Fe metabolizmus gének szabályozzák az idegsejtek túlélését és működését Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Hallervorden-Spatz-kór = Neurodegeneráció agyi túlterheléssel (NBIA-1)?, 20p12.3-13 Fiatal betegek progresszív demenciája, izommerevsége Fe-overload substantia nigra és globus pallidus Roy CN, Andrews NC. A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
A Fe eloszlásnak több kontrollváltozója van Több gén szabályozza a Fe eloszlását a központi idegrendszerben és a PNS-ben (NBIA vs sideroblast. Anaemia) A központi idegrendszerben a PNS-től eltérõ Fe kontroll (Friedreich-féle ataxia) . A vas-anyagcsere rendellenességeinek legújabb fejleményei: mutációk, mechanizmusok és módosítók. 2001. Humán molekuláris genetika; 10: 2181-2186
Felnőttek: kb. 2,5 x 10 13 eritrocita, élettartama 120 nap> 2x10 11 eritrocita/nap újonnan képződött Fiziológiai lebontási sebesség: 6,5 g hemoglobin 25 mg/24 óra vasforgalomnak felel meg (napi felszívódás kb.
Cook JD. Legjobb gyakorlat Res Clin Haematol 2005; 18: 319-332 Vashiányos vérszegénység Hemoglobinszint, MCV és MCH csökkenés Retikulociták csökkentek, normálisak, fokozódtak (véreztek) Vashiányos eritropoézis Funkcionális vashiány Hemoglobinszint normális, MCV és MCH csökkent eritropoetikus prekurzorok nem elégséges ellátással
Csontvelő Berlin kék színű vasrészecskéket tartalmazó Normoblastok = Sideroblastok Normál: 15-50% 40kg) Aktiferrin Suscaps 34 mg (szerin) Aktiferrin cseppek 1ml = 10mg (szintén 3-8kg) Fényvédelem Tárolás Maltofer rágótabletta 100mg csepp 1ml = 50mg szirup 1ml = 10mg monodózos ivóoldat 5ml = 100mg filmtabletta 100mg (szintén koraszülöttek) Ferrum Hausmann-ban 2ml = 100mg (szintén 3Fe (OH) 3 + OH a vas-toxicitás, az élelmiszerekkel és a gyógyszerekkel való kölcsönhatások kockázata
Fe 2+ készítmények: kölcsönhatások fitin-oxalátok tannin flavinoidok alginálják a kalcium gabonaféléket, kukoricát, szójalisztet, hüvelyes spenótot, rebarbarát, sósát, kakaóteát, kávé gyógytea, kamilla tea pudingot, fagylaltot, instant leveseket Tej és tejtermékek Geisser et al., 1990; Hurrell és mtsai., 1999; Hallberg és mtsai., 1991
Fe 3 + - készítmények előnye: bizonyított hatékonyságú biohasznosulás, egyenlő a Fe2 + -val, kevesebb szabad gyökök képződése adható étellel túladagolás esetén mérgezés/túlterhelés valószínűtlen Hátrány:? Crichton, Danielson és Geisser után, 2005; Geisser és mtsai., 1987
50 40 30 20 10 0 Johannes R. Rischewski, UKBB, 2008. március 6. Fe 3 + - Polimaltóz: GI - Mellékhatások Vaspolimaltóz FeSO 4 N = 24 N = 20 Jacobs és mtsai. Szerint a gyomor-bélrendszeri panaszokkal küzdő betegek 2000% -a vasterápia során
Fe 3 + - polimaltóz: kölcsönhatás táplálék hemoglobin (Hb; g/dl) vörösvértestek (RBC); 10 12/l 11,5 4,4 11,0 4,2 10,5 4,0 10,0 9,5 3,8 9,0 Étkezés közben, étkezésen kívül 3,6 Étkezés közben, étkezésen kívül, kezelés előtt Kezelés előtt Kezelés után Andrade et al., 1992