Veleszületett anyagcserebetegségek Hosszú távú tanulmány igazolja az újszülöttek szűrésének hasznosságát
Bцrdlein, Ingeborg
A korai azonosítás és a megfelelő kezelés lehetőséget nyújt az érintett gyermekeknek a normális testi és szellemi fejlődésre. A cisztás fibrózis biokémiai vizsgálata a genetikai diagnózis alternatívája.
1999-ig csak három veleszületett anyagcserezavar észlelhető korán: fenilketonuria, biotinidáz-hiány és galaktozémia. Időközben a lehetséges tesztvizsgálatok száma 40 körülire nőtt. A 2005 óta folytatott "kiterjesztett újszülött szűrés" részeként a tandem tömegspektroszkópiát tizenkét anyagcsere-betegség, valamint két endokrinológiai örökletes betegség rögzítésére használták (lásd még: Dtsch Дrztebl 2011; 108 [1–2]: 11–22), amelyek terápia nélkül fordulnak elő az élet első heteiben. súlyos anyagcserezavarokhoz vezetnek, encephalopathiával és kómával.
A tandem tömegspektrometria lehetővé teszi az aminosav-anyagcsere, a szerves savak anyagcseréje és a zsírsavak lebontásának rendellenességeinek azonosítását egy vérmintából, amelyet általában az élet második napján vesznek fel. Ez a szűrés 2005 óta az egészségbiztosító társaságok szokásos előnye. De vajon javította-e ez az intézkedés az érintett gyermekek fejlődését, el lehet-e kerülni a testi és/vagy mentális fogyatékosságokat? A Heidelbergi Egyetem Gyermek- és Ifjúsági Orvostudományi Központjában végzett hosszú távú vizsgálatnak köszönhetően a veleszületett anyagcserezavarral küzdő gyermekek fizikai és szellemi fejlődésének érvényes eredményei már most elérhetőek világszerte.
Mint Prof. Dr. med. Georg Friedrich Hoffmann a közelmúltban Heidelbergben arról számolt be, hogy több mint egymillió csecsemő vérét vizsgálták 1999 és 2009 között a South-West Screening Association-ben (Baden-Württemberg, Rajna-vidék-Pfalz és Saarland szövetségi államokkal). Ily módon 345 gyermeket lehet tünetmentesen azonosítani. Ez csaknem 1: 3 000 előfordulásának felel meg. A gyermekeket rendszeresen ellenőrizték tünetei, fellángolása, növekedése és intellektuális fejlődése szempontjából. Az eredmény: A gyermekek 80 százaléka fizikailag egészséges volt három és fél éves korára, és 92 százaléka normális intelligenciát mutatott (IQ 85 felett).
Hoffmann példaként az MCAD hiánybetegséget (közepes láncú acil koenzim A dehidrogenáz) említette. A zsírsav-oxidáció ilyen rendellenességével küzdő gyermekek általában klinikailag nem feltűnőek az újszülött korában. Stresszes helyzetekben, például fertőzések, oltások vagy hasmenéses megbetegedések csecsemőknél és kisgyermekeknél, az étkezés elutasítása hipoketotikus hipoglikémiához vezet.
A gyermekek egynegyede belehal, harmada súlyos neurológiai károsodásokkal marad életben. Ha az enzimhiba ismert, csak annyit kell tennie, hogy megbizonyosodjon arról, hogy ezek a gyermekek elegendő szénhidrátot kapnak betegség esetén - szükség esetén intravénásan - hangsúlyozza Hoffmann.
Ha nem kezelik, a glutársavuria súlyos következményekkel jár
A Heidelberg-vizsgálatban azoknak a gyermekeknek a 91 százaléka, akiknél MCAD-hiányt (n = 32) diagnosztizáltak az újszülöttek szűrésének elején, teljesen normálisak voltak 3,5 éves átlagéletkorban, és 97 százalékuk (n = 31) normálisak voltak intelligens.
A fenilketonuriában (PKU) szenvedő gyermekek fizikai esete normális volt az esetek 86 százalékában (n = 50), normális mentális fejlődésük pedig 92 százalékban (n = 49).
A szűrés hatékonyságának másik példája a nagyon ritka, de drámai I. típusú glutársav -uriauria (GA I). Ezt az 1: 100 000 prevalenciájú anyagcsere-betegséget a glutarát-dehidrogenáz hibája jellemzi. Ez glutársav és 3-hidroxi-glutársav felhalmozódásához vezet a lizin és a triptofán aminosavak károsodott bomlásának eredményeként. Eleinte nincsenek specifikus tünetek.
Ennek során a legtöbb gyermek fejlődési késést tapasztal. Három éves koráig például a banális lázas fertőzések enkefalopátiás krízishez vezethetnek, a legsúlyosabb dystonikus mozgászavarokkal és értelmi fogyatékossággal.
Ha egy megfelelő megelőző terápiát egy tünetmentes diagnózissal - például csökkentett lizinszintű étrenddel - kezdenek, az L-karnitin helyettesítése, sőt gyakori fertőzések esetén is intenzív fekvőbeteg-kezelés glükóz és L-karnitin intravénás beadásával, valamint intenzív sürgősségi kezelés lázas fertőzések esetén drámai lehet. A következmények megelőzhetők.
Kцlker és mtsai prospektív tanulmánya szerint. (2007) 38 érintett gyermeknél (89 százalék) tudták elkerülni az encephalopathiás kríziseket újszülöttek szűrésével. A fertőzés utáni dystonicus szindróma csak a 13 eset egyikében fordult elő. Ezen intézkedések nélkül a gyermekek fele meghal az örökségéből; e tanulmány szerint a szűrésen átesett gyermekek közül csak tíz minden halálos kimenetelű volt.
Biokémiai teszt nagy érzékenységgel és specifitással
Az Egyetemi Gyermekkórházban kidolgozott cisztás fibrózis (cisztás fibrózis) szűrővizsgálata a tanulmány eredményei szerint érzékenyebb, mint a külföldön alkalmazott genetikai teszt, amely a CFTR gén mutációit rögzíti (Cystis Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Körülbelül 100 000 újszülött bevonásával végzett vizsgálat során ellenőrizték a biokémiai szűrési folyamatot: Ha a vérben az immunreaktív tripszin koncentrációja megemelkedett (a 99. percentilis fölé emelkedett), akkor a hasnyálmirigyhez társuló fehérjét második tesztként határozták meg.
Az érzékenység 92,8 százalék volt, szemben a genetikai teszt 71,4 százalékával. A specifitás mindkét esetben 99,9 százalék volt. "A vizsgált gyermekek közül 19-ben korán felismerhető volt a cisztás fibrózis" - mondja a Heidelbergi Cisztás Fibrózis Központ vezetője, Prof. Dr. med. Marcus Mall.
Míg a cisztás fibrózis génalapú újszülött-szűrését az Egyesült Államokban, Nagy-Britanniában, Franciaországban és Ausztráliában végzik, a német genetikai diagnosztikai törvény ezt csak szigorú feltételek mellett engedélyezi. A biokémiai teszt nagy érzékenysége miatt Hoffmann javasolja annak rendszeres bevezetését a cisztás fibrózis szűrésére Németországban. Ennek lenne értelme a kialakuló prevenciós kezelési koncepciók tekintetében is.
Ha a cisztás fibrózist korai stádiumban diagnosztizálják, megfelelő tüneti terápiák, például hasnyálmirigy-enzimek beadása, vitaminok helyettesítése, korai köptető inhalációs terápia, és ha szükséges, az antibiotikumok jobb növekedést eredményeznek a csecsemőknél, kevesebb károsodást okoznak a tüdőben és hosszabb az élet.
A CF következményes károsodásának megelőzésére szolgáló oksági terápia még nem áll rendelkezésre. A heidelbergi tudósok sikeres állatkísérletei azonban az amilorid hatóanyagú megelőző inhalációs terápia lehetőségére utalnak. A hatóanyag képes gátolni a hiperaktív nátriumcsatornákat, amelyeket a nyálkahártyák fokozott só- és vízfelszívódása vált ki. Ez megakadályozta a cisztás fibrózisban szenvedő egerek tüdőgyulladását.
A pulzoximetria csak részben alkalmas szűrésre
Egyre több német szülőszoba alkalmaz pulzoximetriát a szívhibák korai felismerésére. A Lancet brit tanulmánya (2011; doi: 10.1016/S0140-6736 [11] 60753-8) azt mutatja, hogy a pulzoximetria kiegészítheti a korábbi szűrést. Az érzékenység azonban alacsony. Még más korai felismerési intézkedésekkel együtt is, csak körülbelül minden második gyermek felismerhető szívhibával.
A Brit Egészségügyi Kutató Intézet Egészségügyi Technológiai Értékelése 20 055 újszülöttet vizsgált meg a jobb karon és a jobb lábon annak megállapítására, hogy van-e értelme az országos szűrésnek. A 95 százalék alatti oxigéntelítettség vagy a két érték közötti, több mint két százalékos különbség klinikai vizsgálatot eredményezett. Amint Andrew Ewer a Birminghami Egyetemről beszámol, 53 gyermek született súlyos szívhibával (prevalencia 2,6/1000 élveszületés), amely kezeletlenül halálhoz vezethet az élet első tizenkét hónapjában. Az 53 gyermek közül azonban csak 26-at ismert fel a pulzus-oximetriás szűrés (igaz pozitív). A másik 27 gyermeket (hamis negatív) csak egy későbbi időpontban fedezték fel. 169 gyermeknél a pulzus-oximetria riasztást adott, amelyet későbbi vizsgálatokkal lehetett tisztázni (hamis pozitív). 19 833 gyermeknél a szűrés megállapította, hogy a gyermekeknek nincs súlyos szívhibája (helyes negatív). A pulzus oximetria ezért nem túl megbízható (érzékenység: 49,6 százalék, specificitás: 99,16 százalék).
Az ideális eredmények kivételével az - olcsó - módszer valószínűleg szűrésként érvényesül. A szerkesztőségi szakemberek, William Mahle (Emory Egyetem, Atlanta) és Robert Koppel (Cohen Gyermekorvosi Központ, New York) azt tanácsolják, hogy fordítsanak figyelmet a hamis pozitív eredményekből eredő további terhekre. Míg a pulzoximetriát olcsón és technikai asszisztens végezheti el, az echokardiográfiához mindig szakemberre van szükség. Rudiger Meyer