Veleszületett rendellenességek a lipoprotein anyagcserében SpringerLink

A lipoprotein metabolizmusának veleszületett rendellenességei

veleszületett

Összegzés

Absztrakt

A lipoprotein-anyagcsere veleszületett rendellenességei, mindenekelőtt az autoszomális domináns családi hiperkoleszterinémia (FH) bizonyítják, hogy az emelkedett koleszterin-koncentráció ok-okozati összefüggésben van az érelmeszesedés kialakulásában. A gyakorlatban fontos elkülöníteni az elsődleges, azaz genetikailag kiváltott lipid anyagcsere-rendellenességeket azoktól, amelyek a kevésbé behatoló genetikai hajlam és az életmódbeli tényezők kölcsönhatásából, vagy meghatározott alapbetegségekből származnak.

A molekuláris diagnosztika fejlődése jelentősen megkönnyítette a primer hiperlipoproteinémia (HLP) kimutatását. Ez az áttekintés összefoglalja az elsődleges HLP patogenezisével és diagnózisával kapcsolatos ismeretek jelenlegi állapotát. A gyakoribb másodlagos HLP-t csak röviden kezeljük. A jelenlegi kezelési lehetőségek szintén csak röviden említhetők.

Diagnosztikai eljárás

A HLP differenciáldiagnózisát laboratóriumi vizsgálatok segítségével hajtják végre. Az alapdiagnózis az összkoleszterin, a trigliceridek, a HDL („nagy sűrűségű lipoprotein”) koleszterin (HDL-C) és az LDL („kis sűrűségű lipoprotein”) koleszterin (LDL-C) méréséből áll. Ha van egy családtörténet, akkor az (a) lipoprotein (Lpa [a]) mérését be lehet vonni. Az alapdiagnosztika javallt 50 év feletti nőknél és 40 év feletti férfiaknál, gyermekeknél, ha korai ateroszklerózis vagy lipid anyagcsere-rendellenesség van a családban, és bármikor szív- és érrendszeri kockázati tényezőkkel vagy betegségekkel küzdő betegeknél [13, 57]. Ma az LDL-C-t vagy az összkoleszterinből, a trigliceridekből és a HDL-C-ből számítják Friedewald [20] szerint, vagy „közvetlenül” határozzák meg. Az LDL-C "közvetlen" meghatározása alig haladja meg a Friedewald-képletet.

A másodlagos HLP sokkal gyakoribb, mint az elsődleges HLP. Elhízás, alultápláltság, diabetes mellitus, túlzott alkoholfogyasztás, nephroticus szindróma, krónikus veseelégtelenség, hypothyreosis és gyógyszerek (fogamzásgátlók, béta-blokkolók, diuretikumok, glükokortikoidok, retinoidok; 1. és 2. táblázat) eredményeként jelentkeznek. Másodlagos HLP esetén a kiváltó okot kell kezelni. Ha a másodlagos HLP továbbra is fennáll, kezelje elsődleges formaként.

Figyelembe kell venni a lipid-anyagcsere veleszületett rendellenességeit azoknál a fiatal betegeknél, akiknek az LDL-C koncentrációja 190 mg/dl (4,9 mmol/l) felett van és/vagy trigliceridje 200 mg/dl (2,3) felett van. mmol/l), egy másodlagos HLP kizárható, vagy ha a hozzátartozóknál is magasabb a lipidkoncentráció vagy korai szívrohama van. A xanthelasma (nem túl specifikus), arcus lipoides vagy xanthomas előfordulása, valamint a hasi panaszok (hasnyálmirigy-érzetek chilomicronemia esetén) szintén az elsődleges HLP mellett szólnak.

A koleszterin anyagcseréjének zavarai

Autoszomális domináns családi hiperkoleszterinémia

Körülbelül minden 250. ember Németországban autoszomális domináns FH-ban szenved [37]. Az FH az LDL növekedésével jár a vérben és általában a progresszív ateroszklerózisban - még akkor is, ha nincs más kardiovaszkuláris kockázati tényező.

Az FH-t az LDL lebontásának rendellenességeként definiálják. Az érintettek 93% -ában a felelős mutációk az LDL receptor génjében vannak (LDL-R; [27, 52, 54]), 5% -ban mutációk vannak az apolipoprotein B-100 receptorkötő doménjében (APOB-100; [45, 47]] és a PCSK9 2% -os „funkciónyeresége” mutációival („proprotein-konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin”; [1, 36, 68, 71, 72, 73]). A PCSK9 egy olyan proteáz, amely részt vesz az LDLR sejtbontásában. Ha a genetikai változások ("funkciónövekedés") miatt fokozott aktivitást mutat, akkor a normálnál több LDLR bomlik le. A közelmúltban a STAP1 ("jelátviteli adapter fehérje 1") mutációit vitatták meg az FH okaként (3. táblázat; [7]).

Az 55 évesnél fiatalabb koszorúér-betegek 5-10% -a rendelkezik heterozigóta FH-val (heFH; [3, 7, 77]). Az LDL-C kb. Kétszer vagy annál nagyobb mértékben növekszik 190-350 mg/dl (5,2-9,1 mmol/l) értéken. A heFH-ban szenvedő férfiaknál a koszorúér-betegség (CHD) kockázata 60 éves korig 90%, nőknél 40%. Ez megfelel a kockázat 12–13-szoros növekedésének [3, 77] és a várható élettartam körülbelül 15 éves csökkenésének. Az első fokú rokonok fele is érintett. A hoFH-ban szenvedő betegek LDL-C értéke általában 600 és 1000 mg/dl (15,5 és 25,9 mmol/l) között van. A CHD gyakran az élet első évtizedében nyilvánul meg.

A genetikai vizsgálat indikációja a Holland Lipid Klinikák Hálózatának pontsémájával [44, 78] tehető (4. táblázat, www.fh-score.eu). A 6-os pontértéktől kezdve van értelme a molekuláris genetikai vizsgálatnak. A felelős genetikai variáns ezután az esetek több mint 70% -ában bebizonyosodik [27].

Az LDL-C izolált emelkedésével rendelkező összes betegnek csak körülbelül egytizede rendelkezik FH-val. A differenciáldiagnózisok a következők:

autoszomális recesszív hiperkoleszterinémia (ARH),