2-es típusú cukorbetegség

Drog terápia

Knut Mai és Joachim Spranger, Berlin

A 2-es típusú diabetes mellitus komplex anyagcsere-rendellenesség, fokozott makro- és mikrovaszkuláris szövődmények kockázatával. A terápia célja az akut és krónikus szövődmények csökkentése. Az elmúlt években sok változás történt, amelyek közül néhány alapvető, a diabetes mellitus diagnózisában és terápiájában. Számos olyan tanulmányt mutattak be, amelyekben új diabéteszes gyógyszereket vizsgáltak a klinikailag releváns végpontok tekintetében. Ez az áttekintés az új vizsgálati adatokat a klinikai gyakorlathoz rendeli.
Drogterápia 2018; 36: 159-67.

Az utóbbi években a megnövekedett elhízási prevalencia volt a fő tényező a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek arányának növekedésében. Jelenleg feltételezhető, hogy a német lakosság 7,2% -a szenved 2-es típusú cukorbetegségben. A be nem jelentett esetek száma valószínűleg lényegesen nagyobb [14].

A diagnózis a HbA1c értékkel (fülre. 1). Az 5,7 és 6,5% közötti határtartomány specifitása azonban nem optimális, így ezeknél az értékeknél szükség lehet valamivel időigényesebb diagnosztikára, ismételt glükóz-meghatározások alkalmazásával, vagy orális glükóz-tolerancia teszt végrehajtására.

fülre. 1. A 2-es típusú diabetes mellitus (vénás plazma) diagnosztikai kritériumai

Glükóz az oGTT-ben *

* orális glükóz tolerancia teszt; ** további tünetek (polyuria, polydipsia, fogyás stb.); *** A megzavart éhgyomri glükóz és/vagy a zavart glükóz tolerancia összefoglalható zavart glükózszabályozásként

Az elmúlt években sok változás történt, amelyek közül néhány alapvető, a diabetes mellitus diagnózisában és terápiájában. A vércukor-beállítás terápiás céltartománya mostantól egyedivé tehető.

Elvileg a 2-es típusú cukorbetegek általános kezelési és gondozási céljait a Nemzeti Gondozási Irányelvek határozzák meg

A morbiditás és a mortalitás csökkentése
A szív, agyi érrendszeri és egyéb makroangiopátiás szövődmények (szívroham, stroke, amputáció) kockázatának csökkentése
A mikrovaszkuláris szövődmények, például retinopathia, nephropathia, neuropathia elkerülése és kezelése
Az életminőség fenntartása vagy helyreállítása
A betegség kezelésében érintettek kompetenciájának (felhatalmazásának) növelése
A betegség megbélyegzésének csökkentése
A kezelés elégedettsége
A terápia betartásának elősegítése
A diabéteszes lábszindróma megelőzése és kezelése
A tünetek elkerülése és kezelése az anyagcsere-ellenőrzés javításával
A társbetegségek kezelése és enyhítése
A terápia mellékhatásainak és a beteg által a terápiából eredő stressz minimalizálása (orvosi kezelés)

E kezelési és terápiás célok értékelésekor azonban figyelembe kell venni az anyagok páciens-preferenciáját, életkorát és (társ) morbiditását, az előnyök (a cukorbetegséggel összefüggő szövődmények kockázatának csökkentése) és a mellékhatások (pl. A hipoglikémia és a súlygyarapodás) egyensúlyát, az alkalmazandó terápia típusát egyedileg kell értékelni, és figyelembe kell venni a terápia tervezésénél.

Ennek fényében meg kell állapodni a glükóz metabolizmusának terápiás céljairól a lipid állapot, a testtömeg és a vérnyomás beállítás mellett. Erre a célra a HbA1c 6,5-7,5% -os célfolyosó tűnik optimálisnak a másodlagos szövődmények megelőzésére. Bár a szív- és érrendszeri betegségek és a halál kockázata a HbA1c növekedésével folyamatosan növekszik, és ez különösen a 6,5% -nál nagyobb HbA1c értéknél [19, 23], a HbA1c érték 6,5% alá történő csökkentése csak akkor ajánlott, ha ez a csökkentés biztonságos és biztonságos terápiás stratégiával érhető el, kevés mellékhatással. A nemzeti egészségügyi irányelvek csak azokat az életmódbeli változásokat és gyógyszereket sorolják fel, amelyek nem hordozzák a jelentős mellékhatások, mint például a súlyos hipoglikémia, a jelentős súlygyarapodás, a szívelégtelenség vagy a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatát, és amelyek előnyei a klinikai végpontokkal kapcsolatban bizonyítottak.

Tekintettel a cardiovascularis események megnövekedett kockázatára a hipoglikémiában [30], kerülni kell a hipoglikémiát okozó orális antidiabetikus szerek többféle kombinációját. A glibenklamiddal és inzulinnal végzett kezelés során általában a HbA1c maximális 7% -os csökkentése ajánlott [4]. A HbA1c 6,5% -os csökkenése valószínűleg elsősorban a 65 évesnél fiatalabb betegek javát szolgálja, akiknek cukorbetegsége rövid ideig tart, valamint nincsenek mikro- és makrovaszkuláris szövődmények [7]. Ezért van értelme a HbA1c-beállítást, amely közel van a normához, különösen ezekre a betegcsoportokra korlátozni. Ezzel szemben az idősebb, több mint tíz évig tartó cukorbetegségben szenvedő betegeknél és a már meglévő szövődményeknél a HbA1c 7,5% -os céltartományra kell törekedni (egyes esetekben még ennél is magasabbra). Az optimális terápia lehetővé tétele érdekében e koncepció keretében elengedhetetlen tényező az egyes betegek egészének egyéni figyelembevétele: Idős, multimorbid betegeknél, akiknek meglehetősen rövidebb a várható élettartama, a 8% feletti HbA1c cél továbbra is tolerálható; A palliatív betegek esetében a hangsúly a cukorbetegségre jellemző akut tünetek elkerülésére irányul.

Különféle gyógyszeres lehetőségek állnak rendelkezésre a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, amelyeket minden egyes esetben alkalmazni kell, miután mérlegelték a különféle anyagosztályok előnyeit és hátrányait.

Metformin

A metformin jelenleg az első választott terápia a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek számára. A kezdeti HbA1c-től függően a diagnózis időpontjában lehet értelme elkezdeni a metformin-terápiát. Még akkor is, ha a diagnózist követő első három hónapban általában tisztán nem gyógyszeres terápia ajánlott, ennek a terápiás stratégiának a hiányos kiigazítása esetén a metformin továbbra is a választott gyógyszer. Itt mindenekelőtt a viszonylag jó HbA1c-redukció kombinációjával hat meg, anélkül, hogy gyors lenne a hatékonyság csökkenése, a súlygyarapodás kockázatának hiánya és a hipoglikémia kialakulása. Ezenkívül a metformin karban az UKPDS vizsgálatban a macrovascularis események (miokardiális infarktus) jelentős csökkenését mutatták ki [25]. A metforminnak viszonylag magas a betegek elfogadottsága: a mellékhatások profilja kedvező, és elsősorban gyomor-bélrendszeri panaszokat foglal magában, például hányást, hasmenést, étvágytalanságot és hasi fájdalmat. Az ízváltozások valamivel ritkábbak. A kezdeti szakaszban a gyomor-bélrendszeri panaszok azonban fokozatos adagolással is jelentősen csökkenthetők.

Óvatosan kell eljárni azonban a vesefunkció károsodása és a hypoxia szisztémás kockázatával járó betegségek, például szív- vagy légzési elégtelenség vagy a közelmúltbeli szívinfarktus utáni állapot esetén. Ezekben az esetekben a tejsavas acidózis egyébként alacsony kockázata megnő. Néhány évvel ezelőttig a 60 ml/perc alatti glomeruláris szűrési sebességet (GFR) még mindig a metformin alkalmazásának kizáró kritériumának tekintették. Újabb vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy legfeljebb 45 ml/perc GFR mellett továbbra is elfogadható a tejsavas acidózis kockázata [8]. Emiatt a metformin jóváhagyása Németországban is kibővült. Most már lehetőség van 45 és 60 ml közötti GFR-értékek alkalmazására, de csökkentett dózisban (max. 2000 mg/nap 2-3 adagra osztva).

Az elmúlt években a gyomor-bél hatásmechanizmusai egyre inkább előtérbe kerültek: Az AMP-kináz közvetett aktiválása mellett, amely javítja az izom- és főleg a máj inzulinérzékenységét, a metforminnak a gyomor-bél traktusban is vannak hatásai. A metformin-terápia feltehetően lényeges változáshoz vezet a bélflóra összetételében [10]. Tekintettel a mikrobiotában a cukorbetegségben szenvedő és anélkül szenvedő betegek közötti különbségekre [10], valamint a bélflóra jelentőségére a glükóz metabolizmusában [27], ez a mechanizmus releváns lehet a metabolin által közvetített pozitív hatások szempontjából a glükóz metabolizmusára.

Szulfonilkarbamidok és glinidek

A metformin és az inzulin mellett a szulfonilureák (2. fül) a diabetológia egyik legrégebben bevett gyógyszerterápiás stratégiáját képviselik, amelyek növelik az inzulin felszabadulást azáltal, hogy gátolják a K + -ATP csatornákat a béta sejteken, és a HbA1c viszonylag jó csökkenése jellemzi [17, 26]. A súlyfejlődésre gyakorolt negatív hatás és a magasabb hipoglikémia arány csak nagyon ritkán klinikailag releváns, a cél HbA1c 7,5%. Különösen a hosszú hatású szulfonilkarbamidok (köztük a glibenklamid, a glimepirid) esetében azonban elhúzódó hipoglikémiát kell megfigyelni, amelyek némelyike a gyógyszer szüneteltetése után akár 72 óráig is fennáll. Különösen az idősebb emberek, akiknek korlátozott glomeruláris szűrési arányuk van (eGRF ®), repaglinid [Enyglid ®], csak korlátozott mértékben tudtak gyógyszert felírni 2016. július 1-je óta. A Szövetségi Vegyes Bizottság döntésének egyik fő oka az, hogy nincsenek klinikai végpontvizsgálatok ezen anyagcsoportra vonatkozóan.

Akarbóz

Prandiális gyógyszerként az akarbóz kevésbé jól tolerálható a gyakran emésztőrendszeri mellékhatásai miatt. Ezért a gyógyszert fokozatosan kell adagolni. Napi háromszor 50 mg után az adag napi háromszor átlagosan 100 mg-ra, kivételes esetekben naponta háromszor 200 mg-ra emelhető. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások csökkentése érdekében a kezdő adag tovább csökkenthető. Az akarbózt alacsony hipoglikémia és súlysemlegesség jellemzi. Károsodott glükóz toleranciában szenvedő betegeknél ez a cukorbetegség kialakulásának 25% -os csökkenéséhez vezet [5]. Ezenkívül csökkenthető a kardiovaszkuláris események másodlagos végpontként való előfordulása [6]. Ezért a szerzők véleménye szerint az akarbóz terápiára tett kísérletnek egyedi esetekben alternatív terápiás koncepcióként van értelme. Az akarbóz azonban csak viszonylag gyenge glükózcsökkentő hatású.

Pioglitazon

A pioglitazon (Actos ®) jelenleg az egyetlen jóváhagyott glitazon Németországban (3. táblázat). Bár a hipoglikémia alacsony kockázata ennek az anyagnak az előnye, használatát jelentősen korlátozza a terápia során megfigyelt súlygyarapodás, a megnövekedett törésszám és a folyadékretenció, amely magában foglalja a szívelégtelenség súlyosbodásának kockázatát. Ezért használatát meghatározott helyzetekre kell korlátozni. Itt kell megemlíteni például egy előrehaladott vagy terminális veseelégtelenséget (a szívelégtelenség kizárása után), amelyben a pioglitazon a kevés orális antidiabetikus szer egyikeként alkalmazható. A pioglitazon pozitív hatásait alkoholmentes zsírmájban és 2-es típusú cukorbetegségben is észlelték (PMID: 27322798).

3. táblázat. Újabb orális antidiabetikus gyógyszerek

GLP-1 analógok

A klinikai gyakorlatban az s.c. Az alkalmazás némileg korlátozott, de már egy ideje lehetőség van heti alkalmazási intervallummal rendelkező anyagok használatára, ha szükséges.

DPP4 inhibitorok

A GLP-1 analógok mellett létezik egy másik anyagcsoport, a DPP4 inhibitor osztály, amelyek beavatkoznak az inkretin rendszerbe. A hipoglikémia aránya, amely placebo szinten van, az orális adagolás módja és az általában jó tolerálhatóság hozzájárult ahhoz, hogy ezen anyagcsoportot gyakran használják a diabetológiában, még akkor is, ha a GLP-1 analóg terápiával megfigyelt súlycsökkenés nincs jelen. A szitagliptin (Januvia ®) és a szaxagliptin (Onglyza ®) jelenleg ennek az anyagosztálynak a két képviselője, amelyek visszatérítendők, és ezért Németországban a leggyakrabban használtak. A metforminnal kombinált készítmények mindkét anyaghoz rendelkezésre állnak (fülre. 4). Ennek az anyagosztálynak a vércukorszint-csökkentő potenciálja körülbelül 0,8 százalékpont HbA1c-szint-csökkentő. Enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc) általában még nincs szükség az adag módosítására.

4. táblázat. Orális kombinációs termékek metforminnal

Glitazone

Példa kereskedelmi készítményre

DPP4 inhibitorok

Példa kereskedelmi készítményre

SGLT2 inhibitorok

Példa kereskedelmi készítményre

Most kardiovaszkuláris végpont-vizsgálatokat végeztek mindkét készítmény esetében 2-es típusú diabetes mellitusban és magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél. Bár a szív- és érrendszeri biztonságot itt mutatták be, a különféle szív- és érrendszeri kockázati tényezők csökkenése ellenére egyik tanulmány sem talált felsőbbrendűséget a szív- és érrendszeri eredmények tekintetében [12, 22].

Ezenkívül a hasnyálmirigy-gyulladást lehetséges nemkívánatos hatásnak kell tekinteni.

SGLT2 inhibitorok

A dapagliflozinnal és az empagliflozinnal jelenleg a nátrium-függő glükóz transzporter 2 (SGLT2) két gátlója áll rendelkezésre Németországban, egyedi anyagként (Forxiga ® és Jardiance ®), valamint metforminnal rögzített kombinációban (Xigduo ® és Synjardy ®) (3., 3. fül. 4). Az SGLT2-gátlókkal végzett terápia során a vese glükóz visszatérő transzportjának blokkolása fokozott glükózuriához és ezáltal a keringő glükózszint csökkenéséhez vezet. Ez lehetővé teszi a HbA1c átlagosan 0,7-0,8 százalékpontos csökkenését. A glükózuria által kiváltott napi kb. 300 kcal-os energiaveszteség 2-3 kg körüli súlyvesztést eredményez három-hat hónap alatt. Különösen úgy tűnik, hogy az intraabdominális zsír is csökken [2]. Ezek a változások a trigliceridek csökkenésével és a HDL koleszterinszint emelkedésével járnak.