42008-as kiadás HBV, HCV és HIV Hasonlóságok és különbségek a virológus szempontjából
A HBV, a HCV és a HIV különböző víruscsaládokhoz tartozik, és eltérő stratégiájuk van a vírus perzisztenciájára. Vannak azonban hasonlóságok, például a replikáció magas aránya, a mutációk nagy száma a reprodukció során, és a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulásának kapcsolódó lehetősége. A különbségeket és hasonlóságokat azonban differenciáltan kell szemlélni, és a klinikai tapasztalatok átvitele egyik fertőzésről a másikra nem könnyű.
VÍRUSMORFOLÓGIA
Genomszerkezetük és szaporodási stratégiájuk miatt az emberi immunhiányos vírus (HIV), a hepatitis B vírus (HBV) és a hepatitis C vírus (HCV) nagyon különböző víruscsaládokba tartozik. A HBV a Hepadnaviridae, a HCV a Flaviviridae és a HIV a Retroviridae. Ennek ellenére számos hasonlóság van, amelyek felületes vizsgálattal a fertőző vírusrészecske felhalmozódásával kezdődnek. Mindhárom kórokozóban az a közös, hogy gömbös vírusrészecskék, amelyeket detergens-érzékeny lipidhéj vesz körül (1. ábra és 1. táblázat). Ebbe a burkolatba beépülnek azok a vírusburokfehérjék, amelyek fertőzés esetén megkönnyítik a vírusrészecskék befogadását a gazdasejtbe. A vírusburok alatt található egy fehérjekapszula, amely ugyanazon vírusfehérje (HBV és HCV) vagy különböző vírusfehérjék (HIV) számos másolatából áll. A vírusrészecskék molekuláris szerkezetét alaposan kutatták a HBV és a HIV-ben. A HCV esetében ez nem így van, ami elsősorban annak köszönhető, hogy a közelmúltig a vírus nem tudott reprodukálódni a laboratóriumban tenyésztett sejtekben, és a fertőző HCV jórészt lipoproteinekkel volt elfedve (1. táblázat).
1. táblázat: A HBV, a HCV és a HIV összehasonlító tulajdonságai
JÁRVÁNYTAN
Mindhárom kórokozót világszerte elterjedtség jellemzi, és ezek okozzák a leggyakoribb vírusfertőzéseket, Afrikában, Délkelet-Ázsiában és Latin-Amerikában endemikus területekkel. A HBV a leggyakoribb vírus világszerte. A világ népességének körülbelül kétötöde fertőzött HBV-vel, és körülbelül 300–400 millió ember tartósan fertőzött HBV-vel. Évente körülbelül 1 millió ember hal meg krónikus hepatitis B következtében. Európában a HBV-fertőzések előfordulása kevesebb, mint 2% az oltási és higiéniai előírások miatt. Világszerte körülbelül 170 millió ember krónikusan fertőzött HCV-vel. Az elterjedtség Európában 0,5-1%, Németországban körülbelül 500 000 ember van krónikusan fertőzött HCV-vel. Néhány országban, például Egyiptomban vagy Mongóliában, különösen magas az elterjedtsége (körülbelül 30%). Egyiptom esetében ezt a kanülek többszöri felhasználásának tulajdonították a schistosomiasis terápia keretében.
Körülbelül 35 millió HIV-fertőzött van világszerte. A fertőzések kétharmada Afrikában, a Szaharától délre eső régiókban fordul elő. Az évi 2,5 millió új fertőzésből csak ezekben a régiókban regisztrálnak 1,7 milliót, ami óriási hatással van a népesség szerkezetére és a várható élettartamra. Évente körülbelül 2 millió ember hal meg HIV-fertőzés következtében.
Vírusreplikáció
A vírus replikációs ciklusa alapvetően 6 fázisra oszlik, ami a három megnevezett kórokozóra is érvényes:
1. Az „adszorpció”, azaz a vírus a felületén található speciális struktúrák (a burokfehérjék) révén kötődik a célsejt receptoraihoz.
2. A "behatolás", vagyis a víruskapszid - különböző módon - behatol a gazdasejtbe.
3. A „bevonat nélküli”, azaz a vírus genetikai információ felszabadul a gazdasejtbe.
4. A "replikáció", azaz a vírusgenom okozza a vírusfehérjék szintézisét a gazdasejtben. Ezek viszont sejtes faktorok segítségével katalizálják a vírusgenom replikációját.
5. Az "összeállítás", azaz új vírusrészecskék gyűlnek össze a gazdasejtben.
6. A "felszabadulást", vagyis az utód vírusokat a fertőzött sejtből ürítik.
ÁTVITELI MÓDOK
A HIV perinatális átvitele attól függ, hogy az anya röviddel a szülés előtt vagy közben részesül-e vírusellenes kezelésben. A 25% -os profilaxis nélküli átviteli sebesség megfelelő terápiával 1-2% -ra csökkenthető. A szexuális terjedés, amely az új HIV-fertőzések több mint 90% -áért felelős, és amely az iparosodott országokban az új HBV-fertőzésekben is fő szerepet játszik, kulcsfontosságú a HIV-fertőzés szempontjából. Ezzel szemben a nemi átviteli út csak alárendelt szerepet játszik a hepatitis C-ben.
PERZISZTENTRATÉGIÁK
Mindhárom kórokozó képes tartós fertőzés kialakítására. Ez a vírus, legalábbis a vírusgenom túlélését jelenti a szervezetben. A perzisztencia független a tünetektől, és valójában az akut fertőzés utáni korai szakaszok gyakran tünetmentesek, bár a kórokozót az immunválasz nem szüntette meg. A tartós fertőzés azonban a hosszú távú krónikus fertőzés után megnyilvánuló "késői károsodás" előfeltétele. A három kórokozó különböző perzisztencia-stratégiákat folytat, amelyeket a megfelelő szaporodási ciklusok okoznak.
A HBV-fertőzés csak ritkán olyan agresszív, hogy életveszélyes májelégtelenséghez (fulmináns hepatitis B) vezet. Az akut HBV-fertőzés felnőtt esetekben immunkompetens személyeknél az esetek 90% -ában gyógyul meg egy-hat hónap elteltével. A fertőzés csak a fertőzöttek körülbelül 10% -ában válik krónikussá. A kórokozó-tározó központi szerepet játszik a perzisztencia szempontjából. HBV-fertőzés esetén az epsiomális (azaz nem integrálódik a gazda genomjába) és a rendkívül stabil "kovalensen zárt kör alakú" (ccc) DNS képviseli a központi perzisztenciát. Amint a 2. táblázat mutatja, a részben kettős szálú HBV genom a A célsejtet teljesen kettős szálú gyűrűs szerkezetté, a cccDNS-vé alakítják át (ezért a "kovalensen zárt" kifejezés), és bejuttatják a sejtmagba. Ez az összes vírusos RNS és ezáltal az összes vírusfehérje szintézisének kiindulópontja. Ezenkívül az RNS pregenómát kiolvassák a cccDNS-ből, amelyet viszont a vírusenzim reverz transzkriptáz ír át a vírusgenom DNS-változataiba. A krónikus HBV-fertőzés gyógyulásához ezért meg kell szüntetni a cccDNS-t, ami a jelenleg elérhető terápiákkal nem lehetséges.
2. táblázat: A HBV, HCV és HIV szaporodási ciklusainak 6 lépésének összehasonlítása
A HBV-vel ellentétben a HCV kizárólag a citoplazmában replikálódik a vírusfehérjék által indukált saját replikációs komplexekben, amelyeket sejtmembránok vesznek körül. Ezek a replikációs komplexek a HCV perzisztenciájának központi tározói, fenntartásuk pedig folyamatos vírusreplikációt igényel. Ez azt jelenti, hogy a HCV-fertőzés viszonylag könnyen hozzáférhető az antivirális terápia számára, mivel a vírusreplikáció gátlásakor a replikációs komplexek és így a kórokozó eltűnik. A HCV-fertőzések viszonylag ártalmatlanok, a fertőzöttek háromnegyedében még nem is láthatók. A magas, akár 80% -os kronikálás aránya azonban problematikus. Ez gyakran gyulladásos reakcióhoz vezet a májban, amely az olyan kofaktoroktól függően, mint az alkoholfogyasztás, a HIV vagy HBV együttfertőzés, májcirrózishoz vagy hepatocelluláris karcinómához vezethet néhány év vagy évtized alatt.
VIRÁLIS STRATÉGIÁK AZ IMMUN VÁLASZ VÉDELMÉBEN
3. táblázat: Néhány perzisztencia stratégia a HBV, a HCV és a HIV esetében
A HCV és a HIV számos "aktív" stratégiát is kidolgozott, amelyekkel elkerülik az immunválaszt és tartós fertőzést hoznak létre (3. táblázat). Mindkét kórokozó közvetlenül beavatkozik az immunválasz természetes folyamatába, és mind a veleszületett, mind a megszerzett immunitást megzavarja. Jól ismert példa a HCV NS3 proteáza, amely fontos jelátalakítók (Cardif és TRIF) proteolitikus hasításával gátolja az interferon rendszer indukcióját.
Kétségtelen, hogy a magas vírusreplikáció mindhárom kórokozó immunkijátszásához is hozzájárul (4. táblázat). Naponta 10 és 1000 milliárd vírus utód keletkezik egy fertőzött személynél. Ezenkívül mindhárom vírus polimerázainak nincs korrekciós funkciója, ezért magas a hibaarányuk. Ennek következménye egy rendkívül magas genetikai variabilitás, naponta milliárdnyi vírusvariáns jön létre. Ide tartoznak azok is, amelyeket az immunrendszer már nem vagy csak rosszul ismer fel ("immun menekülés"), például amikor a citotoxikus T-sejtek felismerési szekvenciáit (epitópokat) megváltoztatják.
4. táblázat: A vírusdinamika és a genomi variabilitás fontos adatainak összefoglalása
5. táblázat: Vírusellenes terápia: hasonlóságok és különbségek
A gyógyulás esélyei
A HBV, a HCV és a HIV fertőzés terápiájának sikere a gyógyulás szempontjából nagyon különböző, ami elsősorban a perzisztens tározók típusának tudható be (5. táblázat). HBV-fertőzés esetén a terápiát addig kell végezni, amíg az összes cccDNS-t tartalmazó sejt ki nem eliminálódik. Nem világos, hogy ez meddig tartana, de úgy gondolják, hogy ez több év. A legjobb kilátások a gyógyulásra a HCV-fertőzéssel vannak, mivel ennek a vírusnak nincs tényleges perzisztenciája, és tudomásunk szerint csak folyamatos replikációval képes életben maradni a szervezetben. Ez a vírust sebezhetővé teszi a vírusellenes terápiákkal szemben. Ezenkívül a rezisztenciamutánsok csak akkor maradnak meg a szervezetben, ha magas szintű replikációs kompetenciával rendelkeznek ("fitnesz"). A proteáz inhibitorokkal végzett kezdeti klinikai vizsgálatok szerint ez nem így van. Ezzel szemben a HBV és a HIV esetében a korlátozott alkalmasságú rezisztencia mutánsok archiválhatók cccDNS vagy provirus formájában, és így évek és évtizedekig megtarthatók. A HIV-fertőzés sikeres gyógyulásához meg kell szüntetni az összes provírust hordozó gazdasejtet, ami jelenleg nem lehetséges.
ANTIVIRÁLIS TERÁPIA ÉS ELLENÁLLÓ FEJLESZTÉS
Ideális esetben a vírus saját enzimjei szolgálnak a terápia célpontjaként. A HBV-ben ez a reverz transzkriptáz (RT). A HBV-RT jelenleg elérhető inhibitorai a nukleotid- és nukleozid-analógok, például a lamivudin vagy az adefovir. Ezek az anyagok egy DNS-építőelemet utánoznak, de olyan módon módosulnak, hogy a DNS-be történő beépítésüket követően megakadályozzák ennek a DNS-láncnak a kiterjesztését (láncvégződést). Ez leállítja a vírus DNS szintézisét. A HBV esetében ez megakadályozza az RNS pregenome átírását a vírus DNS-be, és ezáltal megakadályozza az utódvírusok termelődését. E gátlás ellenére a cccDNS a terápia megkezdése előtt megfertőződött sejtben nem változik.
A krónikus hepatitis B másik kezelési lehetősége a (pegilezett) alfa-interferon. Ezzel a terápiával van esély a gyógyulásra, de a gyógyulási arány csak 20-25%.
A krónikus hepatitis C jelenlegi terápiája pegilezett alfa-interferon és ribavirin kombinációjából áll. A terápia sikere nagyban függ a fertőző genotípustól. A 2. és 3. genotípusú fertőzések esetében a vírus tartós eltávolításának ("tartós virológiai válasz"; SVR) valószínűsége körülbelül 80%, lényegesen nagyobb, mint az 1. vagy a 4. genotípusú vírusokkal történő fertőzések esetében. azonban nagyon hamar megváltozzon. Nagyszámú szelektív inhibitor van jelenleg preklinikai vagy klinikai vizsgálatban, mindenekelőtt az NS3 proteáz és a polimeráz inhibitorai. Az első klinikai vizsgálatok a vírusreplikáció néha nagyon lenyűgöző gátlását mutatják. A viraemia néhány nap alatt több nagyságrenddel csökkenhet ebben a terápiában. Kimutatták azonban, hogy a rezisztencia nagyon gyorsan kialakul, összehasonlítva a HIV-vel kialakult helyzetben.
A HIV-terápiában jelenleg öt különböző gyógyszerosztály 27 különböző inhibitorát alkalmazzák. Ezeknek a hatóanyagoknak a célpontjai a vírus belépése (belépési inhibitorok), az integráz (az integráz gátlói), a HIV proteáz (proteáz inhibitorok) és az RT (nukleozid- és nukleotidanalógok és a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok). Ez utóbbi közvetlenül kötődik az RT-hez és gátolja annak aktivitását. A legnagyobb problémát a rezisztencia kialakulása jelenti, amely különösen hangsúlyos a HIV-fertőzésnél.
A előforduló rezisztencia mutánsok rögzülnek a provírusban (analóg módon a HBV-ben lévő cccDNS-sel), és továbbjutnak az utód vírusoknak. A rezisztencia kialakulásának elnyomása vagy késleltetése céljából 1996-ban vezették be a HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kombinált terápiát, amely három vírusellenes anyagból áll, legalább két különböző hatásmóddal. Egy másik terápiás probléma a HIV-fertőzés vírustartályaiban van. A HIV olyan nem szaporodó T-sejteket (memóriasejteket) is megfertőz, amelyek évekig vagy évtizedekig stabilak, és ahonnan a provírus bármikor újra aktiválható. Ezekben a tározókban a provírus formájú rezisztencia mutációk is archiválhatók.
KILÁTÁS
Végül meg kell jegyezni, hogy az első ránézésre nagyon különbözőnek tűnő HBV, HCV és HIV fertőzések számos hasonlósággal bírnak, amelyek többek között a patogenezis és az antivirális terápia megértésében is szerepet játszanak. Például az antivirális terápiás rezisztencia kezelése iránymutató modellként szolgálhat a jövőbeni terápiában, különösen a krónikus hepatitis C esetében. Nyilvánvaló, hogy ez olyan szinergiákat eredményez, amelyek lehetővé teszik ezeknek az alattomos fertőzéseknek a jobb ellenőrzését.
Összefoglalás a HBV, HCV és HIV kórokozók és az általuk okozott fertőzések közötti különbségekről és hasonlóságokról. A színes dobozok összefoglalják azokat a tulajdonságokat, amelyek a kérdéses vírusra vonatkoznak. A közös tulajdonságok a mezők megfelelő kereszteződéseiben vagy a kettős nyílban vannak felsorolva. Cytopl. Repl. Komplex, citoplazmatikus replikációs komplex.
Dr. Sandra Bühler · Prof. Dr. Ralf Bartenschlager
Higiéniai Intézet Heidelberg Egyetemi Kórház
Molekuláris Virológiai Tanszék
Neuenheimerben Feld 345 69120 Heidelberg
Tel .: +49 (0) 6221 56 4225 Fax: +49 (0) 6221 56 4570
E-mail: [email protected]
E-mail: [email protected]
üzenetek
Ellenőrzés 35
2020. november 22 .: A hepatitis B és C szűrése az állapotfelmérés új része