A 2-es típusú cukorbetegség és a gyulladáscsökkentők új terápiás perspektívák
összefoglaló
Ma már elfogadott, hogy alacsony zajszintű krónikus gyulladás figyelhető meg a hasi elhízásban, az inzulinrezisztenciában és a 2-es típusú cukorbetegségben, valamint hogy a gyulladásgátló citokinek és az oxidatív stressz részt vesznek a patogenezisben. 2-es típusú cukorbetegség. Ezek az adatok felvetik a hogy a gyulladáscsökkentő célú farmakológiai megközelítéseknek lehet-e helye a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésében és kezelésében. Ez az áttekintő cikk célja a különböző gyulladáscsökkentők (szalicilátok, interleukin 1 antagonisták és anti-TNFa szerek) és antioxidánsok (szukcinobukol) a metabolikus szindrómában vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek metabolikus kontrollján.
Bevezetés
A 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) alkalmazott összes jelenlegi kezelés kétféle tevékenységre összpontosít: vagy fokozott inzulinszekrécióra, vagy csökkent perifériás inzulinrezisztenciára. Nem akadályozzák azonban a betegség progresszióját és a cukorbetegséggel és annak szövődményeivel járó magas kardiovaszkuláris morbiditást.
Ezért feltételezhetjük, hogy a gyulladáscsökkentő terápiának helye lehet a T2DM kezelésében és megelőzésében. A cikk célja a gyulladáscsökkentőkkel végzett klinikai vizsgálatok során elért eredmények ismertetése a metabolikus kontroll és a T2DM-betegek kockázati profiljának javítása céljából. Az állatokra vonatkozó adatokat itt nem vesszük figyelembe, de az érdeklődő olvasó néhány friss áttekintésben megtalálhat információkat erről a témáról. 9-14 Néhány, az új, egyre nagyobb érdeklődést kiváltó területet figyelembe vevő perspektívával zárunk.
Szalicilátok
A szalicilátok a legszélesebb körben alkalmazott nem szteroid gyulladáscsökkentők közé tartoznak. A szalicilátok előnyeit a cukorbetegség kezelésében már régóta felismerték, és számos in vitro és in vivo farmakológiai vizsgálat kimutatta a szalicilátok jótékony hatását a glikémiás kontrollra. 10.
Nátrium-szalicilát és acetil-szalicilsav (aszpirin)
Több mint egy évszázaddal ezelőtt magas dózisú nátrium-szalicilát (5-7,5 g/nap) számolt be arról, hogy mérsékelt T2DM-ben szenvedő betegeknél csökken a glikozuria. 15 Ezt a hatást 1957-ben fedezték fel újra, amikor az inzulinfüggő cukorbeteg páciensnek, akit ízületi gyulladás esetén nagy dózisú acetilszalicilsavval kezeltek, már nem volt szükség napi inzulininjekcióra. 16 Ugyanez a csoport azt találta, hogy hét T2DM-ben szenvedő betegnél két héten át nagy dózisú aszpirinnel (5-8 g/nap) végzett kezelés az éhomi vércukorszint jelentős javulását eredményezte. 16 Más korai tanulmányok ugyanazt a hatást mutatták, 17,18 anélkül, hogy mechanisztikus magyarázatokat találtak volna.
A közelmúltban számos tanulmány kimutatta az elhízással járó gyulladás szerepét az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulásában. Különösen úgy tűnik, hogy az IkappaB-béta-kináz (IKKb) közvetlenül megváltoztatja az inzulinszignálást az inzulinreceptor-szubsztrátok (IRS) foszforilezésén keresztül és/vagy közvetett módon a gyulladás transzkripciós tényezőinek indukálásával az NFkappaB (NFkB) útján. 19 Az NFkB egy olyan transzkripciós faktor, amely számos gyulladásos jelenségben szerepet játszó gén expresszióját stimulálja, amelyek némelyike megváltoztathatja az inzulin működését. 2 Ezt a faktort a citoplazmában egy gátló fehérjével való kölcsönhatás tartja fenn, amelyet az IKKb kináz hatása gyorsan lebont. Ezt az IKKb/NFkB útvonalat a szalicilátok molekuláris célpontjaként azonosították; így a szalicilátok gyulladáscsökkentő hatását úgy gondolják, hogy az IKKb 20-22 aktivitásának gátlásával jár, nem pedig a ciklooxigenáz (COX) gátlásával.
A nagy dózisú aszpirin visszafordíthatatlan COX-gátló hatása révén történő beadása azonban a vérzés jelentős kockázatával jár, ami korlátozza klinikai alkalmazását. A nátrium-szalicilát reverzibilisen gátolja a COX-okat, ezért nincs antitrombotikus hatása, de irritálja a gyomor-bél traktust is. 19.
Szalát
A szalalát, a szalicilát prodrug, egy erős IKKb/NFkB inhibitor, amely jó toleranciát és biztonságos profilt mutatott az ízületi gyulladás fájdalomcsillapító kezelésében való többéves alkalmazás után. A szaliciláttal és az aszpirinnel ellentétben nincs kockázata a gyomor-bél traktus vérzésének vagy irritációjának. A szalsalát adagját mindazonáltal korlátozza a reverzibilis ototoxicitás kialakulása, ami fülzúgást eredményez. 24.
Számos kicsi tanulmány kezdetben azt mutatta, hogy a szalzalát fogyás hiányában javítja a vércukorszintet és a lipid egyensúlyt metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. 24-26. Így egy kettős-vak vizsgálat egy placebo csoporttal, húsz, cukorbetegséggel nem rendelkező fiatal felnőtten (2) végeztek, és négy héten át napi 4 g szalzaláttal végzett kezelés hatását értékelték a szénhidrát anyagcserére. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a szalzalát javítja az inzulinérzékenységet és a vércukorszint-szabályozást, csökkenti az inzulin clearance-t és csökkenti a gyulladásos markereket metabolikus szindrómában szenvedő alanyokban. Így négy hét kezelés után, a placebóval összehasonlítva, a szalzalát jelentősen csökkenti az éhomi vércukorszintet 13% -kal, az étkezés utáni vércukorszintet 20% -kal, a glikált albumin 17% -kal, és a plazma adiponektinszintjét jelentősen, 57% -kal. Ezenkívül a szalzaláttal kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest a plazma CRP szintje jelentősen, 34% -kal csökken. 25
Egy másik randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos amerikai vizsgálatot 40 elhízott, nem cukorbeteg, 18–45 éves korú felnőttel végeztek. Kimutatta, hogy napi 3 g szalzaláttal végzett kezelés hét napig jelentősen, körülbelül 5% -kal csökkentette az éhomi vércukorszintet a placebóhoz képest, valamint a vércukorszintet az indukált hiperglikémia orális (OGTT) során, de nem a plazma inzulin koncentrációja. Úgy tűnik, hogy a szalát javítja az inzulinérzékenységet az euglikémiás hiperinsulinémiás szorító technikával mérve, de ez a hatás teljes egészében a plazma inzulin koncentrációjának a szorítás során bekövetkező növekedésének tudható be (feltehetően az inzulin csökkent máj clearance-ének csökkenésével, amint azt fentebb a többi szaliciláttal leírtuk). 26.
Végül egy utolsó előzetes tanulmány kimutatta, hogy a kéthetes kezelés magas (4,5 g/nap) és standard (3 g/nap) dózisú szalaláttal jelentősen csökkentette az éhomi és étkezés utáni vércukorszintet, valamint az inzulin clearance-t, növeli az inzulinérzékenységet hiperinzulinémiás euglikémiás bilincs technikával és csökkenti a plazma triglicerid szintjét. Csak a 4,5 g/nap dózis tette lehetővé az összkoleszterin és a szabad zsírsavak koncentrációjának jelentős csökkenését. 24.
Végül egy nemrégiben végzett kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a szalzalát négy napig 50 mg/kg/nap dózisban képes legalább részben megelőzni az akut növekedés által kiváltott (hiperinsulinémiás euglikémiás bilincs alatt mért) inzulinrezisztenciát. a szabad zsírsavak szintjében (az Intralipid infúzióját követően) egészséges önkéntesekben. 28 A magyarázat lehet korrekció az inzulin által kiváltott izom mikrocirkuláció toborzásában bekövetkező rendellenességek, a lipidek infúziója által okozott rendellenességek szaláttal történő korrekciója. A szerzők szerint ezek az adatok megerősítik, hogy a gyulladásos válasz csökkentésére irányuló kezelés képes csökkenteni a vaszkuláris inzulinrezisztenciát, amelynek elő kell segítenie a T2DM betegek glikémiás kontrolljának javulását.