A családi Alzheimer-kór FAD4 (PSEN2); Központi Katonai Sürgősségi Egyetemi Kórház Dr.

Családi Alzheimer-kór FAD4 (PSEN2)

Az Alzheimer-kór egy gyakori degeneratív neurológiai betegség, amely diffúz progresszív agyi atrófiává fejlődik, amelyet klinikailag a kognitív funkció elvesztése és a viselkedési rendellenességek jelentenek. Általában 60-65 éves kor után jelenik meg (2. altípus), de vannak olyan formák is, amelyek korán kezdődnek (1., 3. és 4. altípus). Az esetek körülbelül 25% -a családi, és ezek 95% -a késői (60-65 évnél idősebb) és 5% -a korai (életkor)

-korán megjelenő BA-val (AD1, AD3, AD4)

Az Alzheimer-kór (AD) a demencia által jellemzett állapot, amely általában a memória minimális változásával, zavartsággal, ítélőképesség romlással, nyelvi, viselkedési, személyiségzavarokkal, a helyes gondolkodás és a tevékenységek végzésének elvesztésével kezdődik. naponta, izgatottság, hallucinációk, amelyek egyre súlyosabbá válnak, végül képtelenek. Esetenként görcsrohamok, megnövekedett izomtónus, myoclonus, inkontinencia, mutizmus vagy a Parkinson-kór közös jellemzői nyilvánulhatnak meg. A betegség tipikus időtartama 8-10 év, 1-25 év közötti eltérésekkel.

Az Alzheimer-kór diagnózisa klinikai és neuropatológiai értékelésen alapul. Az Alzheimer-kór diagnosztizálásában az aranystandard sajnos a boncolás neuropatológiai vizsgálata. A klinikai diagnózis azonban az esetek körülbelül 80-90% -ában helyes, és a következőkön alapul:

- klinikai tünetek: progresszív lassú demencia;

- idegképalkotás: - kérgi atrófia CT-n vagy MRI-n;

- diffúz agyi hipometabolizmus PET-en;

- cerebrospinalis folyadékvizsgálat (CSF): csökkenti az amiloid Aβ-t és növeli a fehérje mennyiségét.

Után anatómiai-kóros vizsgálat azonosíthatjuk:

- az agykéreg atrófiája csökkent konvolúcióval, főleg a frontális, parietális és temporális régiókban, külső és belső hydrocephalus makroszkópos vizsgálatnál;

- jellegzetes elváltozások, amelyeket speciális festési és ezüst impregnálási technikákkal emeltek ki mikroszkópos vizsgálaton:

- az idegsejtek között látható szenilis plakkok, amelyek különösen a neuronok preszinaptikus végződéseinél elhelyezkedő β-amiloid felhalmozódását jelentik, oldhatatlan plakkokat képeznek, és így megakadályozzák az ideg beáramlásának továbbadását;

- neurofibrilláris degeneráció, amely a perikaronok szintjén csoportokba rendeződve sűrű fascikákat képez, amelyek főként a mikrotubulusokhoz társuló fehérjéből állnak, az úgynevezett tau; Alzheimer-kórban fehérjéid rendellenesek, a mikrotubulusok érintettek, és az idegsejtek már nem tudnak normálisan működni;

- granulo-vakuoláris degeneráció - egyelőre meghatározatlan jellegű granulátumokat tartalmazó vakuolok, amelyek az idegsejtek citoplazmájában, különösen a hippocampusban találhatók.

Az Alzheimer-kór oka ismeretlen, de egyre több kutató úgy véli, hogy bizonyos kockázati tényezők, köztük az időskor, az APOE gén e4 alléljának jelenléte, elhízás, inzulinrezisztencia, vaszkuláris faktorok, diszlipidémia, magas vérnyomás és gyulladásos tényezők patofiziológiai kaszkádot váltanak ki. ami Alzheimer-kórhoz és demenciához vezet.

A fehérjéket kódoló gének mutációi: APP (a 21. kromoszómán), PSEN1 - 1. presenilin (14. kromoszómán), PSEN2 - presenilin 2 (1. kromoszómán) egyértelműen meghatározza az Alzheimer-kórt.

Általában minden ember Down-szindróma 40 éves kora után a BA jellegzetes neuropatológiai jelei alakulnak ki, és 50% -uk a kognitív hanyatlás klinikai jeleit is mutatja. A BA és a Down-szindróma közötti összefüggést az APP-gén túlzott mértékű expressziója okozza a 21. kromoszómán, amely amiloid prekurzor fehérjét (APP) kódol. A β-amiloid felhalmozódása ezeknél a betegeknél az élet első évtizedében kezdődik. 2 olyan tanulmány létezik, amelyek nem találtak összefüggést az APOE gén jelenléte és a demencia megjelenési kora között Down-szindrómás embereknél, de vannak olyan vizsgálatok is, amelyek a demencia megjelenésének életkorát összekapcsolják az APP gén polimorfizmusával.

Schupf és mtsai. megmagyarázhatatlanul megnövekedett BA-kockázatot talált azoknál az anyáknál, akik Down-szindrómás gyermekeket születtek 35 éves koruk előtt.

Az APOE gén e4 alléljának a BA-val való kapcsolata jelentős. Az apolipoprotein E (APOE) fontos szerepet játszik az agy lipoprotein anyagcseréjében és a koleszterin homeosztázisában. A fehérjének 3 izoformája van: E2, E3, E4, amelyeket 3 különböző e2, e3 és e4 allél kódol. Az APOE gén e4 alléljának hordozói viselik a legnagyobb kockázatot a BA kialakulásában. Az APOE gén e4 alléljának homozigótái általában fiatalabb korban fejlesztik ki a BA-t, mint a heterozigóták. Az APOE genotipizálás nem specifikus és nem érzékeny, és adjuváns szerepet játszhat a BA diagnosztizálásában tüneti egyéneknél, de úgy tűnik, hogy a tünetmentes egyének tesztelésében a szerep csekély. Így az e4 allél jelenléte nem szükséges és nem is elegendő a BA kifejlesztéséhez.

Felvetődött, hogy a BA esetek több mint 50-60% -a multifaktorikusan meghatározott forma. A közelmúltban az 1., 9., 10., 12. és 13. kromoszómában bekövetkezett változásokat emelték ki későn megjelenő formában.

A mai tanulmányok alátámasztották azt az elképzelést, hogy a BA későn megjelenő forma ez egy összetett rendellenesség, amely több gént is magában foglalhat. Bertram és mtsai (2007) elemezték ezeket az adatokat, és ekkor a következő információk állnak rendelkezésre:

• a későn megjelenő forma összefüggése az APOE gén e4 alléljával jól dokumentált; ez egyelőre ismeretlen mechanizmusok révén befolyásolja a kezdet korát, amely korábbi kezdetet okoz;
• számos más potenciális gént vizsgálnak:
  • SORL1 a 11q23 kromoszómán, egy fehérje, amely részt vesz az APP fehérje kereskedelmében;
  • A2M a 12. kromoszómán;
  • GST01 és GST02 a 10. kromoszómán;
  • A 11q14 kromoszómán lévő GAB2 kölcsönhatásba lép az AP4 gén e4 alléljával;
  • CALHM1 a 10q24 kromoszómán; A CALHM1 befolyásolja a kalcium homeosztázisát és késői megjelenéssel jár;
  • A TOMM40 a 19q kromoszómán helyezkedik el, nagyon közel az ApoE lokuszhoz; A TOMM40 késői betegség formájában jelentkezik;
  • klusterin (CLU, APOJ);
  • CR1 és PICALM;
• holland populációban végzett genetikai vizsgálatok összefüggést sugallnak a BA és az 1q22, 3q23, 10q22 és 11q25 kromoszómák között.

Három korai kezdetű családi formák, A három gén egyikének mutációi okozzák: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) vagy PSEN2 (21q31-q42):

1. Alzheimer-kór 1. altípusa (FAD1) - az esetek 10-15% -át képviseli, és az APP génmutáció határozza meg, amely β amiloid A4-et kódol;

2. Alzheimer-kór 3. altípusa (FAD3) - a korai kezdetű esetek 30-70% -át képviseli, és a presenilin-1-et kódoló PSEN1 gén mutációja okozza;

3. Alzheimer-kór 4. altípusa (FAD4) - az összes korai kialakulású forma kevesebb mint 5% -át képviseli, és a PSEN2 gén mutációi okozzák.

A korai kezdetű családi forma dominánsan autoszomális úton terjed, ami az első fokú rokonok számára 50% -os betegségkockázatot jelent. Ezt a körülményt olyan családokban diagnosztizálják, amelyeknek egynél több BA-tagjuk van (általában több, a generációban érintett ember van), amelyekben a betegség kezdete 60-65 évnél fiatalabb, és leggyakrabban 55 előtt fordul elő. évek.

---