A csontváz fiziológiája és a valóság korlátai

A fiziológia két, nem kizárólagos és kiegészítő definícióját javasolhatjuk. A legfrissebb az adott fiziológiai funkciót meghatározó jelátviteli események intracelluláris, molekuláris és szükségszerűen reduktív vizsgálata. A második, klasszikusabb meghatározás az extracelluláris, hormonális vagy neuronális jelek vizsgálata, amelyek felelősek a fő élettani funkciókért. Ez a legfrissebb fiziológiai nézet, amely teljes állatokon végzett vizsgálatot igényel, naprakésszé vált a molekuláris genetika megjelenésével egerekben. Valójában egyetlen gén érvénytelenítésének lehetősége, ha lehetséges egyetlen sejttípusban, lehetővé tette az elmúlt húsz év során számos olyan fiziológiai funkció felfedezését, amelyek létezésére nem is gondoltak. Háromat említünk, amelyeket valószínűleg nem fedeztek volna fel másként: a zsírszövet szerepét az étvágy szabályozásában [1, 2], a csonttömeg agy általi szabályozását [3 - 5] és az energiacsere szabályozását a csontvázban. [6]. Ezek a legújabb felfedezések arra engednek következtetni, hogy sok más fiziológiai útvonal még nem sejtett.

Csont átalakítás. A csont átalakítása egy összetett és dinamikus folyamat, amely lehetővé teszi a csontszövet állandó megújulását. Két sejtmechanizmus: a csontreszorpció és a képződés közötti pontos egyensúlyon alapszik. A csontreszorpciót az osteoclastok okozzák, amelyek elpusztítják a már meglévő mineralizált csontmátrixot. A csontképződés egy másik sejttípuson alapul: az oszteoblasztokon, amelyek az új kollagénmátrixot képezik.

A pusztulás és képződésnek ez a tartós egymásutánja, amely a csont átalakulását jellemzi, állandó energiaáramlást igényel az oszteoblasztokba és az oszteoklasztokba. Az a tény, hogy a szobrászat és az alakítás naponta több tucat helyen történik, csak növeli e funkciók energiaköltségét. Ez a csontfiziológiai nézet vezetett minket a csonttömeg és az energia-anyagcsere közös, esetleg endokrin kontrolljának feltételezéséhez. Ennek a hipotézisnek megfelelően ezt a lehetséges társszabályozást a csontváz energiaigénye teszi szükségessé. Ezért az érintett hormonoknak az evolúció során a csontvázzal kell megjelenniük, és nem az energia-anyagcserével. Az állatkísérletek igazolták, hogy ez a helyzet.

Egy hormonról ismert, hogy jelentősen szabályozza az energia-anyagcserét, és a csontszövettel egyidejűleg jelenik meg a fejlődés során: a leptin, az adipociták által kiválasztott hormon, amely gátolja az étvágyat és növeli az energiafelhasználást [1, 2]. Ezek a sajátosságok azt jelentik, hogy gyakran tévesen étvágyhormonként mutatják be.

Valóban, az étvágy létezik és szabályozva van olyan gerincteleneknél, mint a C. elegans és a Drosophila [9, 10]. Ha egy hormon kontrollálja az étvágyat, akkor logikusan az evolúció során kell megjelennie ezzel a funkcióval együtt, nem pedig évmilliókkal később. Az evolúció során azonban a leptin a gerinces állatoknál jelenik meg [11, 12]. Ha a leptin nem az étvágy hormon, mi annak élettani szerepe? Ismét az evolúció útmutatásaként feltételezhetjük, hogy egy hormon, csakúgy, mint bármely más szabályozó génnél, együtt jelenik meg az általa szabályozott funkcióval (funkciókkal). Figyelemre méltó, hogy annak ellenére, hogy a leptin szintetizálódik az adipocytákban, az evolúció során a csontvázzal és általánosabban a csontszövet alakításának és átalakításának képességével jelenik meg. Nem csak ezekkel a funkciókkal jelenik meg, hanem az egyik legfontosabb szabályozó. Valójában a leptin, támogatva azt az elképzelést, hogy a csonttömeg és az energia-anyagcsere együtt szabályozott, gátolja az étvágyat és a csonttömeget egyaránt. Ezt a két funkciót egy agyi relén keresztül látja el, amelynek jellege - amely továbbra is sokat vitatott - a felülvizsgálat két témájának egyike.

Hogyan szabályozza a Leptin az étvágyat és a csonttömeget? ?

Hogyan egyeztethetjük össze azokat a látszólag ellentmondásos eredményeket, amelyeket a sejtek elpusztításával értünk el egyeseknél, vagy csak a sejtek receptorainak érvénytelenítésével? Ezek az eredmények nem ellentmondásosak, sőt kiegészítik egymást. Valójában az, amit mondanak, és csak ezt mondják, hogy a leptinnek a csonttömeg és az étvágy szabályozásához szüksége van a hipotalamusz (VMH) vagy az ív alakú magok idegsejtjeinek integritására, de ez önmagában nem vált ki jelátvitelt ezekben az idegsejtekben. E tapasztalatok ilyen értelmezése tehát azt jelenti, hogy a leptin nem közvetlenül a hipotalamust célozza meg, hanem az agy másutt hat. Ezt a hipotézist támogattuk, mert tesztelni lehetett.

A leptin gátolja az agy szerotoninját

Ezt a hipotézist úgy tesztelték, hogy eltörölték az agyban a szerotonin szintézisét. Azoknak az egereknek, amelyeknek agya nem képes a szerotonin szintetizálására, a kognitív rendellenességek mellett két másik fenotípus is kialakul: anorexiásak és oszteoporotikusak [20]. Mindkét rendellenesség azt jelezte, hogy az agy szerotonin a fokozott csonttömeg és étvágy pozitív szabályozója. Figyelemre méltó, hogy ez utóbbi funkció megmarad a C. elegans-ban és az emberekben is [21]. A hipotalamusz különböző magjaiban szelektíven megcélzott szerotonin receptorok inaktiválása azt mutatta, hogy a hátsó agyban szintetizált szerotonin kötődik a VMH sejt neuronjaiban lévő Htr2c receptorhoz, hogy elősegítse a csonttömeg növekedését [20]. Ezt úgy teszi, hogy a szimpatikus idegrendszer aktivitásának csökkenését okozza a periférián. Ezenkívül a szerotonin a hipotalamusz ívelt magjaiban található idegsejteken található Htr1a vagy Htr2b receptorhoz is kötődik, hogy fokozza a melanokortin szintézisét, és ezen a molekulán keresztül fokozza az étvágyat [20].