A cukorbetegség és a rák áttekintése
Schafmeier, Tobias; Kiadós, Stephan
Úgy tűnik, hogy a 2-es típusú cukorbetegség klinikai képe nagyon eltérő mechanizmusok és jelátviteli utak révén kapcsolódik a tumor folyamatához. A hiperinsulinémia, a gyulladás és az adipokin hatások a legszembetűnőbb példák, a daganat entitásától függően.
A túlsúly és az elhízás elterjedtsége az utóbbi évtizedekben meredeken emelkedett, és ma világszerte több mint 1,5 milliárd embert érint (1). A megnövekedett testtömeg-index (BMI) már régóta elismert rizikófaktor a szív- és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Az elmúlt tíz évben azonban egyre inkább kialakult a kapcsolat a következők között:
- Az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség és a rák kialakulása is
- rosszabb prognózis a cukorbetegség és a túlsúlyos rák során.
A következőkben az említett anyagcsere-betegségek és a rák közötti összefüggéseket vizsgáljuk a jelenlegi ismeretek kontextusában.
Mit mond a járványtan?
Az elhízás miatt megnövekedett rákkockázat különösen a posztmenopauzás emlőrák, a vastagbélrák, a nyelőcsőrák, a rektális rák, a vesesejtes rák, az endometrium rák és a hasnyálmirigyrák esetében jelentkezik. Kevésbé egyértelmű összefüggés van a májrákkal, bár a máj steatosisát (zsírmáj) egyre inkább a májsejtes karcinóma független rizikófaktorának kell tekinteni (2). Gyengébb összefüggések vannak a túlsúllyal leukémiában, non-Hodgkin-limfómában, mielóma multiplexben, rosszindulatú melanomában és pajzsmirigyrákban (3).
Az elhízás a megnövekedett rákos kockázat mellett a prognózis és a túlélési arány romlásához is vezet. Ha összehasonlítjuk az erősen elhízott betegeket, akiknek a testtömeg-indexe> 40 kg/mІ normál testsúlyú emberekkel, a rákkal kapcsolatos halálozási arány 50–60 százalékkal nő, és az említett ráktípusokban jelentős a lineáris trend a halálozási arány és a növekvő BMI között (4).
A túlsúly gyakran kedvez a másodlagos betegségek, például a metabolikus szindróma, a szív- és érrendszeri betegségek vagy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának. A cukorbetegség a rák kialakulásának és a halálozásnak az elhízástól független kockázati tényezője (5–7). A BMI-től függetlenül kimutatható a cukorbetegség és a posztmenopauzás emlőrák, a vastagbélrák, az endometrium rák és a májrák közötti összefüggés (8–11). Ezenkívül a nem cukorbetegekhez képest a cukorbetegek magasabb halálozási arányt mutatnak egy további rákbetegség során (12).
Ismerjük-e a kockázati összefüggések mechanizmusait?
A 2-es típusú cukorbetegség általában inzulinrezisztenciával és a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek hosszú távon megnövekedett inzulinszekréciójával társul. Valójában számos tanulmány összekapcsolta a hiperinsulinémiát a vastagbél, az emlő, a hasnyálmirigy és az endometrium súlyosabb rákjával (13), amely részben azzal magyarázható, hogy inzulinreceptorok vannak a tumorsejtek felszínén. Ugyanakkor az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) szintje gyakran növekszik elhízás és cukorbetegség esetén (14).
Érdekes módon az intenzív glikémiás kontroll nem vezet a rák kockázatának csökkenéséhez (15). Úgy tűnik, hogy a 2-es típusú cukorbetegség klinikai képe nagyon eltérő mechanizmusok és jelátviteli utak révén kapcsolódik a tumor folyamatához. Valójában a zsírszövet metabolikus diszfunkciója specifikus, endo (para) crine szignálmolekulákon keresztül társulhat a tumor megnyilvánulásával. A védő adipokinek, az adiponektin és a visfatin hiposzekréciója, valamint a leptin és az rezisztin vagy a gyulladáscsökkentő citokinek hiperszekréciója okozati összefüggésben van a tumor progressziójával (16, 17).
A diabéteszes metabolikus diszfunkció és a daganat kockázata vagy progressziója komplex mechanizmusok révén kapcsolódik össze, amelyek közül a hiperinsulinémia, a gyulladás és az adipokin-hatás - a daganat entitásától függően - a legszembetűnőbb példák. Felmerül a kérdés, hogy a diabéteszes anyagcsere-helyzet javulása mennyiben szolgálhat megelőző vagy akár terápiás intézkedésként daganatos megbetegedések esetén.
Az anyagcsere a rákterápia és a megelőzés új célpontjaként
A 2-es típusú cukorbetegeknél végzett retrospektív vizsgálatok kimutatták, hogy az orális vércukorszint-csökkentő metformin jelentősen csökkenti a vastagbélrák kockázatát (18), és a metformin-kezelés megfordította a magas kalóriatartalmú étrend tumor-elősegítő hatását az egérmodellben, és kevesebb daganatnövekedést eredményezett (19 Úgy tűnik, hogy a metformin védő hatást gyakorol más daganatos entitásokra is, bár további hosszú távú vizsgálatok szükségesek a bizonyítékok biztosításához (20).
Ezenkívül a krónikus gyulladás visszaszorítását, amely tipikusan az elhízással és a 2-es típusú cukorbetegséggel társul, elvileg nagyon ígéretes megközelítésnek tekinthetjük a metabolikusan társuló daganatos entitások megelőzésében. A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) - például az acetilszalicilsav, az ibuprofen vagy a diklofenak - rendszeres használata daganatmegelőző hatást fejtett ki, különösen vastagbélrák esetén, és akár 50 százalékkal is csökkentette a betegség kockázatát (21). Azonban a hosszú távú használat során jelentkező jelentős mellékhatások miatt (22) az NSAID-k profilaktikus alkalmazását kritikusan kell tekinteni.
Számos másodlagos növényi anyag tekinthető tumorvédőnek, például resveratrol (vörös szőlő), kapszaicin (chili paprika, paprika), kurkumin (kurkuma), likopin (paradicsom) vagy szulforafán (brokkoli). Érdekes módon ezek az anyagok modulálják a különféle sejtes metabolikus, gyulladásos és proliferatív jelátviteli utakat, amelyeket az elhízás és a rák kapcsolataként is megvitattak (23–25). Ezen anyagok viszonylag alacsony koncentrációja miatt azonban gyakran nehéz bizonyítani egy bizonyos biológiai hatást.
Ezzel szemben egyértelmű bizonyíték van a fizikai aktivitás megelőző hatására bizonyos rákos megbetegedésekben (26). Érdekes módon ez különösen igaz azokra a rákokra, amelyek megerősített epidemiológiai összefüggésben vannak az elhízással, például az emlőrák vagy a vastagbélrák (27, 28). A mozgás az izomtömeg növekedéséhez és a zsírszövet lebomlásához vezet, és ennek eredményeként általában javul az anyagcsere és a gyulladás állapota, ami részben a zsírszövetből származó leptin felszabadulás idegsejt-szabályozó mechanizmusainak változásainak és az endokrin izom működésének tudható be. Ezt nevezzük úgynevezett myokinek felszabadulásának (30, 31), amelyek mechanikusan magyarázhatók. A sporttevékenység típusa kevésbé fontosnak tűnik, mint a rendszeres végrehajtás (32).
- Az energiaegyensúly tárgyalt szisztémás összetevői mellett az anyagcsere tumor-intrinsic rendellenességei is jelentősen befolyásolhatják a rák lefolyását.
- Az anyagcsere szisztémás és belső komponensei közötti kölcsönhatás megértése ezért nagy kihívást jelent a jövőbeni transzlációs kutatás és klinikai gyakorlat számára ezen a területen.
- A metformin antidiabetikus gyógyszer révén a rák kockázatának látszólagos csökkenése aláhúzza, hogy a cukorbetegség és a rák gyakori csomópontjainak azonosítása valóban lehetőséget kínál a jövőben az anyagcsere-központú daganatok megelőzésére és terápiájára. ▄
Dr. rer. nat. Tobias Schafmeier
Prof. Dr. rer. nat. Stephan Herzig
Diabetes és Rák Intézet (IDC), Helmholtz Zentrum Mьnchen, Heidelberg-IDC együttes transzlációs diabétesz egység,
Heidelbergi Egyetemi Kórház, Neuherberg
Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Prof. Herzig előadási díjat kapott az MSD Sharp & Dohme-tól.