A cukorbetegség és a ren2 gén differenciális hozzájárulása a glomeruláris betegséghez patkányokban

Témák

Absztrakt

Fő

A rágcsálókban számos emberi diabéteszes nephropathia (ND) modell létezik, amely igazolja a sokukkal kapcsolatos bizonytalanságot. Az 1, 2 sztreptozotocint (STZ), amely hiperglikémiát indukál a hasnyálmirigy β sejtjeinek szelektív károsításával, génmanipulált rágcsálóknak adtak különböző ND minták létrehozása céljából. 3, 4, 5, 6 Ezen modellek, a diabéteszes patkány (mREN-2) 27 érvényességét megkérdőjelezték genetikailag módosított hipertóniájának elsöprő hatása miatt a vesebetegségekre. A kutatók egy csoportja arról számolt be, hogy az STZ által kiváltott cukorbetegség heterozigóta patkányokban (mREN-2) 27 összefoglalta a proteinuriát, a noduláris glomerulosclerosist és a vesefunkció progresszív elvesztését, a DN alapvető jellemzőit emberben. 6 Más kutatók azonban azt sugallják, hogy a heterozigóta hímek túlélését és vesepatológiáját inkább a magas vérnyomás, mint a cukorbetegség határozza meg, ezeknél az állatoknál a cukorbetegség jelenléte kevés fenotípusos hatást mutat. 7

A hipertóniában mutatkozó szexuális dimorfizmus a nőstény patkányok alacsonyabb vérnyomásában nyilvánul meg a hím patkányokhoz képest (mREN-2) 27. 8 Ezt a dimorfizmust javasolták a nemhez kapcsolódó kísérleti eredmény látszólagos variációjának alapjául, mivel a cukorbetegség hatása csak veséken nem látható hipertóniás elváltozások. Egy másik ugyanolyan valószínű lehetőség, amely ennek a tanulmánynak a középpontjában áll, hogy a férfiaknál a cukorbetegség hatását figyelmen kívül hagyták, mivel a tipikusan értékelt vesekárosodás típusai nem eléggé rögzítik a tünetek finomságát és mértékét. Mivel a patkány (mREN-2) 27 magas proreninszintet és a renin-angiotenzin rendszer (RAS) magas szöveti aktivitását jellemzi, ami jellemzi az ND-t emberben, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 a lehetőség azért fontos, hogy a potenciálisan értékes modell ne kerüljön idő előtt elvetésre.

Fénymikroszkóppal heterozigóta hím cukorbetegek veséjét és normotenzív és nem diabéteszes kontrollját vizsgálták a glomeruláris elváltozások széles skálájára, amelyeket patkányokban korábban nem értékeltek (mREN-2) 27. A fő komponens elemzést (PCA) is használtuk az azonosításhoz. diszkrét patomorfológiai profilok. Csak a glomerulusra összpontosítottunk, mert számos betegség krónikus veseelégtelenségig terjedő kórtani változásai, beleértve az emberi és a kísérleti DN-t is, kezdetben a glomeruluson nyilvánulnak meg. 18.

EREDMÉNYEK

Fiziológiai paraméterek és mortalitás

Az STZ beadása hiperglikémiát eredményezett patkányokban (mREN-2) 27 és SD, és a vércukorszint a vizsgálat következő négy hónapjában 27 mmol/l felett maradt. A fiziológiai paramétereket lehetőség szerint 40 patkány mindegyikénél értékeltük az STZ indukciója után 0, 2 és 4 hónappal.

A cukorbetegség 1 és 4 hónap között hatással volt a táplálékfelvételre, a vízbevitelre és a vizeletmennyiségre (p

Fiziológiai paraméterek 0–4 hónapos nem diabéteszes SD patkányokban, diabéteszes SD patkányokban, nem diabéteszes patkányokban (mREN-2) 27 és 27 cukorbetegekben (mREN-2) 27. Az adatokat csoportonként átlag ± patk N = 10 patkányként adjuk meg. P *); P2 = 0,575; adatok nem láthatók). A proteinuria azonban alulbecsülheti egyes patkányok (mREN-2) 27 albuminuriáját, az albumin pedig jobban hozzájárul a nyolc vizsgált 27 mREN-2 27 vizelet összes fehérjetartalmához. Ezeknek a patkányoknak a lineáris regressziós analízisből való kizárása csökkentette a variabilitást (r 2 = 0,910; az adatokat nem közöltük).

A szelekciós torzítás elkerülése érdekében a mortalitást a legnagyobb rágcsáló-telepünk mortalitásának összefüggésében kell értékelni. Összesen 156 hím patkányt (30 SD nem cukorbeteg; 39 SD cukorbeteg; 45 nem cukorbeteg (mREN-2) 27 és 42 cukorbeteget (mREN-2) 27) figyeltünk 2 vagy 4 hónapos időtartam alatt. . Az összes patkányt STZ indukció után követtük nyomon, amely 6-8 hetes kor körül történt. Összesen hat patkány halt meg váratlanul a kijelölt megfigyelési időszak alatt. öt nem cukorbeteg patkány (mREN-2) 27, egy pedig cukorbeteg patkány (mREN-2) 27. A halál 2, 1 és 5, 5 hónapos kor között következett be. A nem diabéteszes patkányok (mREN-2) 27 6,7% -a pusztult el a 2 hónapos megfigyelési periódus vége előtt, és a többi nem cukorbeteg patkányok (mREN-2) 9,5% -a 27 a periódus vége előtt 4 hónapos megfigyelés.

Vese hisztopatológia

A súlyos MME, a kitágult vizeletüreg, a megvastagodott BC, a glomerulosclerosis, a mesangiolysis kapilláris dilatációval vagy anélkül, a kapszulacsomó adhéziói, a hyalinosis, valamint a hypo- és d Hypercellularitás előfordulása különbözött patkányok egy vagy több csoportjában. Ezeket a patomorfológiai változásokat a 2. ábra szemlélteti.

Teljes méretű kép

Ren2 génfüggő patomorfológia

A súlyos MME-k (4 MME-pontszám) szignifikánsan magasabbak voltak patkányokban (mREN-2) 27, szemben az SD-vel (P = 0,042; 3a. Ábra). Kölcsönhatás alakult ki a törzs és a cukorbetegség között a vizeletüreg-dilatáció (P = 0,002; 3b. Ábra), a CB-megvastagodás (P = 0,007; 3c. Ábra) és a glomerulosclerosis (P = 0,004; 3d-es ábra) előfordulási gyakoriságában. A diabéteszes patkányok (mREN-2) 27 nagyobb gyakorisággal mutatják be ezeket a patomorfológiai változásokat, mint bármely más csoport. A szegmentális szklerózis mint önmagában változó előfordulási gyakorisága (szemben a glomerulosclerosissal, amely magában foglalja mind a globális, mind a sclerosis multiplexet) túl alacsony volt ahhoz, hogy lehetővé tegye az ANOVA alkalmazását. A szklerózis azonban noduláris volt a szegmentális szklerózis 53,8% -ában, amely maga a 12 glomerulus 1-5% -ában fordult elő (1 SD nem cukorbeteg; 2 SD cukorbeteg; 7 nem cukorbeteg (MREN-2) 27 és 2 cukorbeteg ( mREN-2) 27) a 40 patkány közül. Ezek az adatok együttvéve azt sugallják, hogy a súlyos MME-k, a vizelet térének tágulása, a BC megvastagodása és a glomerulosclerosis olyan elváltozások, amelyek elsősorban a Ren2 gén jelenlététől függenek. .