A CYP2C19 genotipizálása - Synevo

Általános információ

Számos gyógyszer és vegyszer metabolizálódik citokróm P450-re (CYP450), amely enzimek nagy családja számos szövet - különösen a máj és a belek - mikroszómáiban helyezkedik el, és amely több mint 50 oxidatív/dealkiláló aktivitású izoformát tartalmaz. A CYP450 aktivitás egyéni különbségei a gyógyszer metabolizmusának változását eredményezik, az anyagcsere teljes hiányától kezdve az ultragyors lebontásig. Ezek a változások jelentős mellékhatásokat vagy a terápiás válasz hiányát okozhatják a szokásos gyógyszerdózisok esetén 3; .

A CYP2C19 a CYP450 enzimek egyike, amely felelős a gyógyszerek 15% -ának metabolizmusáért, beleértve a klopidogrélt, propafenont, omeprazolt, szertralint, citalopramot, diazepámot 3 .

A CYP2C19 enzimet kódoló gén specifikus polimorfizmusait azonosították, amelyek megváltoztatják az enzimatikus aktivitást. Ezeknek a polimorfizmusoknak a gyakorisága jelentősen változik a főbb etnikai csoportokon belül. Így az alacsony aktivitású enzimeket („lassú metabolizálókat”) termelő CYP2C19 polimorfizmusok a kaukázusiaknál 2-5%, afroamerikaiaknál 4%, az ázsiaiaknál 13-23%, az ázsiaiaknál pedig 38-79% gyakorisággal fordulnak elő. Mikronéziai.

Az alábbi táblázat bemutatja az ebben a vizsgálatban kimutatott CYP2C19 génpolimorfizmusok és az enzimatikus aktivitás közötti összefüggést:

CYP21C19 allél

Nukleotid-módosítás

Hatás az enzimatikus aktivitásra

Nagyon alacsony aktivitás (70-90%)

Azoknál az embereknél, akik nem rendelkeznek inaktiváló polimorfizmussal, az "extenzív metabolizátor" (normális) fenotípusa van, és a megfelelő "vad" típusú allélt CYP2C19 * 1-nek nevezik.

Valamennyi azonosított polimorfizmus autoszomális recesszív, így csak ezekből a polimorfizmusokból álló homozigóta vagy heterozigóta egyének "lassú metabolizátorok". A normális és egy polimorf alléllal rendelkező heterozigóta egyének köztes metabolikus fenotípust mutatnak be, az "extenzív metabolizáló" és a "lassú metabolizátor" között.

Ezen okok miatt a CYP2C19 enzim által metabolizálódó gyógyszerek dózisa egyéni beállítást igényel a várt terápiás hatás elérése érdekében, a mellékhatások minimális kockázatával. A „lassan metabolizáló” betegek számára előnyös lehet a dózis módosítása vagy hasonló gyógyszerekkel való helyettesítés, amelyek nem metabolizálódnak a CYP2C19 szintjén.

A CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek főbb osztályai:

• vérlemezke-gátló: klopidogrél (Plavix);

• görcsoldók: mefenitoin, fenitoin, diazepám, primidon;

• antidepresszánsok: amitriptilin, citalopram, S-citalopram, klomipramin;

• protonpumpa-gátlók: lansoprazol, pantoprazol, omeprazol;

• mások: progeszteron, propranolol, R-warfarin (kevésbé aktív izomer), proguanil.

Az együttes alkalmazás csökkentheti a CYP2C19 által metabolizált egyéb gyógyszerek eliminációs sebességét.

A CYP2C19 aktivitását fokozó gyógyszerek:

Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozott CYP2C19 szintézist indukál, és ezáltal növeli a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek eliminációjának sebességét.

A CYP2C19 aktivitását csökkentő gyógyszerek:

Az együttes alkalmazás csökkenti a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek eliminációjának sebességét, és ezáltal növeli a mellékhatások kockázatát, különösen heterozigóta egyéneknél. .

A Clopidogrel egy széles körben alkalmazott vérlemezke-gátló szer, amelyet olyan betegek kezelésére használnak, akiknek korábban kardiovaszkuláris eseménye volt, valamint a stent beültetését követő trombózis megelőzésére. Tanulmányok azonban azt mutatják, hogy ez a gyógyszer kevésbé hatékony a kaukázusi emberek körülbelül 30% -ánál, az afrikaiak 40% -ánál és a kelet-ázsiai származású emberek> 55% -ánál a „lassú metabolizáló” CYP2C19 fenotípusával összefüggésben 5 .

A klopidogrel egy prodrug, amelyet bizonyos CYP450 enzimek metabolizálnak aktív vegyületévé, amelyek közül a CYP2C19 játszik szerepet; 2; 4; 5. Az enzimaktivitás súlyos elvesztését vagy csökkenését okozó allélok (* 2, * 3, * 4, * 6, * 7, * 8) alacsonyabb vérlemezke-gátlással és a kardiovaszkuláris szövődmények, például a szívroham fokozott kockázatával járnak. miokardiális infarktus, stent trombózis, stroke és/vagy halál, összehasonlítva a "vad" fenotípusra homozigóta emberekkel (* 1/* 1). Másrészt azok az emberek, akiknek a * 17 allélje van, „gyors metabolizálóknak” számítanak, és a klopidogrél beadása során fokozott a vérzés kockázata. .

Ajánlások a CYP2C19 genotipizálására

-a megváltozott enzimatikus aktivitás azonosítása a kezelés megkezdése előtt (előnyösen!) egy CYP2C19 által metabolizált gyógyszerrel;

-klopidogrél-kezelésben rezisztens, vagy éppen ellenkezőleg, magas a vérzéses szindróma kockázata 4 .

Betegképzés - nincs szükség speciális képzésre; a laboratóriumba történő beutaló jegyzet meghatározza azt a gyógyszert vagy gyógyszereket, amelyek esetében a vizsgálatot kérik 1 .

Begyűjtött minta - különös venos 1 .

Betakarítási konténer - EDTA-t antikoagulánsként tartalmazó vakutainer 1 .

Betakarított mennyiség - amennyit a vákuum megenged 1 .

Az elutasítás okai megpróbálni - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták 1 .

Tesztstabilitás - 7 nap 2-8 ° C-on; 1 év -20 ° C-on 1 .

Módszer - láncpolimerizációs reakció (PCR) kolorimetriás detektálással az 1. csíkokon lévő specifikus próbákkal végzett hibridizáció után .

Az eredmények jelentése és értelmezése

A kapott CYP2C19 genotípust és a kapcsolódó metabolikus fenotípust (a fenti táblázat szerint) közöljük 1 .

Határértékek és interferenciák

A teszt csak a táblázatban említett allélokat detektálja; a megváltozott enzimatikus aktivitással járó egyéb ritkább allélokat nem lehet azonosítani 1 .

Az új terápia megkezdése előtt figyelembe kell venni, hogy vannak más tényezők, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerek anyagcseréjét, például: étrend, emésztési felszívódás, kapcsolódó gyógyszerek és nem utolsósorban a betegek nem megfelelő megfelelése 2 .

1. Synevo Laboratórium. Az alkalmazott munkatechnológia konkrét hivatkozásai 2007. Ref. Típus: Katalógus.

2. Amerikai Laboratory Corporation. Szolgáltatások katalógusa és Értelmező útmutató. Clopidogrel CYP2C19 genotipizálás. www.labcorp.com, 2010. Ref. típus: Internetes kommunikáció.

3. Amerikai Laboratory Corporation. Szolgáltatások katalógusa és Értelmező útmutató. Citokróm P450 2C19 genotipizálás. www.labcorp.com, 2009. Ref. típus: Internetes kommunikáció.

4. Mayo Klinika. Mayo Orvosi Laboratóriumok. Tesztkatalógus:. Citokróm P450 2C19 genotipizálás szekvenciaelemzéssel. www.mayomedicallaboratories.com. Ref típus: Internetes kommunikáció.

5. Küldési diagnosztika. AccuTypeTM CP, Clopidogrel CYP2C19 genotípus (* 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8). Klinikai fókusz. www.questdiagnostics.com. Referencia típusa: Internetes kommunikáció.

6. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M és mtsai. A klopidogrél és a kardiovaszkuláris eseményekre adott válasz genetikai meghatározói. N Engl J Med., 2009, 360 (4): 363-375.

---