A CYP2D6 (citokróm P450) enzim genetikai variánsa - Synevo

Általános információ

citokróm

A CYP2D6 a citokróm P450 (2. család, D alcsalád) nagy családjába tartozó enzim, amely részt vesz a beadott gyógyszerek, köztük a kodein, a triciklikus antidepresszánsok (pl. Nortriptilin), a szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitorok metabolizmusában. (SSRI: fluvoxamin), szerotonin-norepinefrin újrafelvétel gátlók (SSNRI: venlafaxin), klasszikus antipszichotikumok (haloperidol), béta-blokkolók. Ennek az enzimnek bizonyos változatai szintén befolyásolják a tamoxifen metabolizmusát emlőrákban szenvedő nőknél a posztmenopauzás időszakban 2 .

A tamoxifent széles körben használják hormonterápiában ösztrogénreceptor (ER) pozitív melldaganatokban szenvedő betegeknél. Klinikai hasznát több mint három évtizede tapasztalták, mind a menopauza előtt megkezdett előrehaladott betegségformák adjuváns kezelésében, mind érvényes lehetőségként az aromatáz inhibitorokkal együtt a posztmenopauzás időszakban. A tamoxifennel kezelt betegek körülbelül egyharmadának azonban a betegség a műtét után 15 éven belül megismétlődik. Jelentős egyénközi változást ír le mind a terápiás hatás, mind a mellékhatások tekintetében 4 .

A tamoxifen egy szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM). A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a tamoxifen hatékonysága főleg a CYP2D6 enzim által történő biotranszformációtól függ aktív metabolitjá, endoxifenné, amelynek nagyobb az affinitása az ösztrogénreceptor iránt és erősebb antiösztrogén hatása, mint a tamoxifennek. Viszont a CYP2D6 aktivitása nagymértékben változó az enzimet kódoló gén és a társított gyógyszerként alkalmazott CYP2D6 inhibitorok polimorfizmusa miatt. .

A CYP2D6 főleg a májban expresszálódik; eddig több mint 100 magas, alacsony vagy egyáltalán nem enzimatikus aktivitással járó polimorfizmust - allélváltozatot - írtak le (lásd a 18.2.4.1. táblázatot).

CYP2D6 allélok

Enzimatikus tevékenység

18.2.4.1. Táblázat: CYP2D6 allélek és hatásuk az enzimatikus aktivitásra

Különböző fenotípusokat biztosítanak a következő előfordulással a kaukázusi populációban: lassú metabolizáló (7-10%), köztes (10-15%), ultragyors (10-15%) és kiterjedt (normál). A megnövekedett aktivitás a CYP2D6 gén duplikációjából származik, míg a csökkent/hiányzó aktivitás a deléciók, a STOP kodon mutációk vagy a splicing hibák következménye. .

A "lassú metabolizáló" fenotípushoz kapcsolódó polimorfizmusok autoszomális recesszívek; ezért ezeknek a polimorfizmusoknak csak a vegyület homozigóta vagy heterozigóta állapota biztosítja a nem megfelelő endoxifénszinttel járó „lassú metabolizáló” fenotípust tamoxifent kapó emlőrákos betegeknél, és ezért nagyobb a betegség kiújulásának kockázata. 3 .

A leggyakoribb allélváltozatok a CYP2D6 * 4 (kaukázusiaknál 12–21%), a CYP2D6 * 5 (

2–7% a különböző populációkban), CYP2D6 * 10 (> 50% az ázsiaiaknál, 5-9% az afrikaiaknál), CYP2D6 * 17 (20–35% az afrikaiaknál és az afrikai származású amerikaiaknál).

Az első klinikai bizonyítékot a "lassú metabolizáló" státusz és a tamoxifen-kezelésre adott optimális válasz összefüggésére Goetz és munkatársai közölték 2005-ben egy 223, posztmenopauzában szenvedő, tamoxifennel kezelt, ER-pozitív emlőrákban szenvedő nő tanulmányában. Bár a lassú metabolizálók gyakoriságát csak a CYP2D6 * 4 és a CYP2D6 * 6 allélok bevonásával alábecsülték, a szerzők kimutatták, hogy a CYP2D6 * 4 allél fokozott relapszus kockázatával és alacsonyabb hőhullámok előfordulásával jár a posztmenopauzás betegeknél ( a tamoxifen-kezelés során gyakori mellékhatás) az aktív metabolitok alacsonyabb szintje miatt.

2005-től napjainkig számos tanulmány jelent meg a CYP2D6 genotípusnak a betegek tamoxifenre gyakorolt ​​fejlődésére gyakorolt ​​hatásáról, de ellentmondásos eredményekről számoltak be. Számos magyarázatot javasoltak ezeknek az eltéréseknek a magyarázatára: az egyes vizsgálatokba bevont emberek alacsony száma, a különböző betegcsoportok, a tamoxifen-kezelés dózisának és időtartamának különbségei, a kapcsolódó gyógyszerekkel kapcsolatos információk hiánya, a CYP2D6 genotipizálásának különböző módszerei.

A közelmúltban az USA, Németország és az Egyesült Királyság nagy kohorszainak elemzése megerősítette azt a hipotézist, miszerint összefüggés van a CYP2D6 genotípus és a tamoxifen klinikai lefolyása között. Ezzel szemben az ITPC (International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium) elemzése kimutatta, hogy nincs összefüggés a CYP2D6 genotípus és a tamoxifen-kezelésben részesülő emlőrákos betegek túlélési aránya között. Bár az ITPC a legtöbb adatot a tamoxifen adjuváns terápiában a CYP2D6 genotípusról gyűjtötte össze, ez csak egy előzetes elemzés, amelyben nagyszámú embert kizártak az elsődleges értékelésből módszertani kérdések, az adagolási információk hiánya miatt., a tamoxifen-kezelés időtartama, valamint az együttes gyógyszeres kezelés vagy a betegek nem megfelelő nyomon követése. Ezért nagyon várják az ITPC jövőbeli eredményeit, valamint a tamoxifen és az aromatáz inhibitorok randomizált vizsgálatainak eredményeit, mivel a személyre szabott adjuváns kezelés során pontosabban meg tudják határozni a CYP2D6 genotípus meghatározásának értékét. .

Ajánlások a CYP2D6 genotipizálására - a CYP2D6 genotípus megállapítása a tamoxifen 3 kezelés megkezdése előtt .

Betegképzés - nincs szükség speciális képzésre 1 .

Begyűjtött minta - különös venos 1 .

Betakarítási konténer - EDTA-t antikoagulánsként tartalmazó vakutainer 1 .

Betakarított mennyiség - amennyit a vákuum megenged 1 .

Az elutasítás okai megpróbálni - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták 1 .

Tesztstabilitás - 7 nap 2-8ºC-on 1 .

Módszer - láncpolimerizációs reakció (PCR) és CYP2D6 génszekvenálás 1 .

Az eredmények jelentése és értelmezése

A kapott CYP2D6 genotípust és a kapcsolódó metabolikus fenotípust közöljük (a fenti táblázat szerint) 1 .

Számos gyógyszer vagy metabolitja gátolja a CYP2D6 katalitikus aktivitását:

• néhány triciklusos antidepresszáns vagy SSRI (különösen a fluoxetin és a paroxetin);

A tamoxifen és a CYP2D6 inhibitorok kombinációja "lassú metabolizáló" fenotípust indukálhat akkor is, ha a CYP2D6 genotípus normális vagy közepes enzimatikus aktivitásra utal. Ezért nagyon fontos, hogy az eredmények értelmezését a kapcsolódó gyógyszerekkel összefüggésben végezzük. Mivel az antidepresszánsokat gyakran ajánlják a hőhullámok enyhítésére, fontos olyan gyógyszereket szedni, amelyek nem veszélyeztetik a CYP2D6 aktivitását, és így nem csökkentik a tamoxifen hatékonyságát. .

Határértékek és interferenciák

Az új terápia megkezdése előtt figyelembe kell venni, hogy vannak más tényezők, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerek anyagcseréjét, például: étrend, emésztési felszívódás, kapcsolódó gyógyszerek és nem utolsósorban a betegek nem megfelelő megfelelése 2 .

1. Synevo Laboratórium. Az alkalmazott munkatechnológia konkrét hivatkozásai 2007. Ref. Típus: Katalógus.

2. Amerikai Laboratory Corporation. Szolgáltatások katalógusa és Értelmező útmutató. Tamoxifen P450 genotipizálás. www.labcorp.com, 2010. Ref. típus: Internetes kommunikáció.

3. Mayo Klinika. Mayo Orvosi Laboratóriumok. Tesztkatalógus:. Citokróm P450 2D6 genotipizálás a tamoxifen hormonterápiához. www.mayomedicallaboratories.com. Ref típus: Internetes kommunikáció.

4. Roberta Ferraldeschi, William G. Newman. A CYP2D6 genotipizálás hatása a tamoxifen kezelésre. In Pharmaceuticals 2010, 3, 1122-1138.