A diabéteszes polineuropátia terápiás lehetőségei
A hangvillával megteheti
hogy cukorbeteg Neu-ban-
a ropathia korán csökkent Vi-
ellenőrizze a harag érzetét
Fotó: DDZ
- Ok-okozati terápia a lehető legnormálisabb vércukorszint elérése érdekében (közeli normoglikémia)
- patogenetikailag igazolható terápia
- Fájdalom kezelése
- A kockázati tényezők és a szövődmények elkerülése.
A patogenetikailag kezdődő terápiás megközelítések közül, amelyek kifejezetten ellensúlyozzák a diabéteszes PNP fejlődési mechanizmusát, a mindennapi klinikai gyakorlatban bizonyítékok alapján csak az alfa-liponsavat vették figyelembe. Neuropátiás fájdalom esetén antidepresszánsok, epilepszia elleni gyógyszerek, gyenge és - végső esetben - erős opioidok és fizikai intézkedések állnak az előtérben. A terápiás arzenált nemrégiben a duloxetin antidepresszánssal és az antiepileptikus pregabalinnal, a kalciumcsatornák specifikus blokkolójával gazdagították. A megfelelő terápia kezdetén körültekintő kockázat-haszon értékelés készül, amelynek célja az érintettek életminőségének tartós fenntartása.
A diabéteszes polyneuropathia klinikai jelentősége
A disztális szimmetrikus szenzoros vagy szenzomotoros polineuropátia (DSP) a diabéteszes neuropátia legfontosabb klinikai formája. Gyakoriságuk eléri az összes cukorbetegség kb. 30% -át. A DSP néha gyötrő fájdalmat és jelentős érzékenységvesztést okoz, beleértve az instabilitást az álló helyzetben és a járásban, és olyan funkcionális veszteségekkel jár, mint a csökkent járóképesség. Az orvosok továbbra is alábecsülik a DSP klinikai jelentőségét. Egy nemrégiben közzétett felmérés kimutatta, hogy a kezelő orvosok a betegek csak 31% -ánál, illetve 66% -ánál diagnosztizálták az enyhe vagy közepesen súlyos vagy súlyos DSP-t, nincs különbség a háziorvosok és az endokrinológusok között (1).
Klinikai képek
A diabéteszes neuropátia kifejezés klinikailag megnyilvánuló vagy szubklinikai betegség, amely a diabetes mellitus kontextusában fordul elő, és nem vezethető vissza a perifériás neuropathia bármely más okára. Legalább minden negyedik cukorbeteget érint egy klinikailag releváns DSP. A kóros glükóz toleranciában (IGT) szenvedő betegeknél a DSP gyakorisága 13,0%, kissé magasabb, mint a normál glükóz toleranciában (8,9%) (2). A fájdalmas neuropathia előfordulása cukorbetegeknél a lakosság szintjén 16% körüli. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a perifériás neuropathia gyakorisága az életkor előrehaladtával, a cukorbetegség időtartamának növekedésével és a cukorbetegség elégtelen kontrolljával növekszik. A legfrissebb adatok szoros összefüggést mutatnak a hasi övvel (zsigeri elhízás) és a perifériás artériás elzáródásos betegséggel (PAD) (2).
A leggyakoribb forma túlnyomórészt disztális szenzoros szimmetrikus neuropathia (DSP). Alattomosan kezdődik és krónikusan halad kezelés nélkül. Ez elsősorban a lábon és az alsó lábszáron jelentkezik, nyilvánvalóan azért, mert a hosszabb idegrostok sérülékenyebbek (a hosszúsághoz kapcsolódó eloszlás), ritkábban a felső végtagok is (harisnya vagy kesztyűszerű eloszlás), tipikus tünetekkel, például fájdalommal, bizsergéssel, túlérzékenységgel és zsibbadással, amelyek általában előfordulnak. Alulról (lábujjak, lábak, alsó lábszárak) terjedjen felfelé. Technikai értelemben ezt "haldokló-hát-neuropátiának" nevezik, ami azt jelenti, hogy az idegszálak teljesítményükben lassulnak a testtől távoli végtől. A fájdalom jellemzően égő (égő láb), unalmas, lövöldözős, görcsös vagy szúró (tépő). Jellemző, hogy a fájdalom éjszaka erősebbé válik, és járás közben javul. A fájdalmat kiválthatja érintés (allodynia) vagy súlyosbíthatja is (hyperalgesia). Klinikailag észrevehető:
- legyengült vagy hiányzó izomreflexek
- A lábfej kis izmainak megreformálása
- Szenzoros rendellenességek
- Bizonytalan járás és tartás a csökkent érzés miatt (érzékeny ataxia)
- csökkent rezgésérzet (pallipesztézia)
- a hideg és a meleg észlelésének csökkenése
- és csökkent fájdalomérzet (algézia)
Mind a lassan vezető, kis kaliberű medulláris vagy medulla mentes idegrostok, mind a gyorsan vezető nagy kaliberű idegrostok gyakran érintettek. A viszonylag ritka fokális és multifokális neuropathiák, amelyek egy vagy több ideg aszimmetrikus kudarccal járnak, további neurológiai diagnosztikát igényelnek. A differenciáldiagnózis szempontjából a neuropathiák alkoholfogyasztás, urémia, hypothyreosis, B12-vitamin-hiány, perifériás AVK és mellékhatásként a gyógyszerek esetében egyszerűen megkülönböztethetők.
A jelenlegi kezelési lehetőségek
Okozati terápia
Az ok-okozati terápia elsődleges megközelítése a betegséget okozó faktor hiperglikémia megszüntetésén alapul, az anyagcserét a lehető legközelebb a normálishoz igazítva. Számos randomizált vizsgálat (Oslo-tanulmány, Stockholm-tanulmány, DCCT) kimutatta, hogy az 1-es típusú cukorbetegek hosszú távú, közel normoglikémiája csökkenti a perifériás neuropátia vagy a szív-autonóm neuropátia (a szív- és érrendszeri idegek károsodása) kockázatát. ) vezet. Az intenzívebb inzulinterápia azonban nem vezet a DSP teljes megelőzéséhez. Az, hogy az intenzív cukorbetegség-terápia milyen hosszú távon csökkenti a DSP kockázatát a 2-es típusú cukorbetegeknél, jelenleg nem válaszolható egyértelműen a változó adathelyzet miatt (Kumamoto-tanulmány, UKPDS). Ez vonatkozik a multifaktoriális kockázati beavatkozásra is (steno 2 típusú vizsgálat). Abban azonban egyetértés van, hogy a DSP kockázati tényezőit (dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás) és a kapcsolódó társbetegségeket (nephropathia, retinopathia, PAD, magas vérnyomás, hiperlipidémia) fel kell jegyezni és szükség esetén kezelni kell a cukorbetegség minden típusában (3).
Patogenetikailag igazolható terápia
Ezek olyan gyógyszeres terápiás formák, amelyeket állatkísérleti koncepciókból fejlesztettek ki a diabéteszes neuropátia patogenezisére, és amelyeket jelenleg kutatnak. Az alfa-liponsavval (tioktinsavval) kezelt antioxidáns terápia kivételével a patogenetikailag igazolható terápiás megközelítések egyike sem áll rendelkezésre.
Fájdalom kezelése
A fájdalmas diabéteszes neuropathia kezelése nehéz lehet, mivel egyetlen anyagra adott közvetlen válasz gyakran nem várható. Ez összefüggésben lehet a neuropátiás fájdalom kialakulásában szerepet játszó többféle mechanizmussal (4). A terápiás tartomány az utóbbi években jelentősen kibővült új hatékony anyagok bevezetésével, így egyre nagyobb szükség van az anyagok hatékonyságára és mellékhatásaira vonatkozó, differenciált terápiás ismeretekre. A jelenleg releváns farmakoterápiás lehetőségeket az 1. táblázat mutatja be. A kezelés megkezdése előtt néhány általános szabályt be kell tartani:
- A hatékony gyógyszert minden egyes betegnél meg kell találni próbával (megjegyzés: ellenjavallatok, kölcsönhatások)
- Minden betegnek egyedi dózisra van szüksége a hatás és a mellékhatások függvényében (gondos dózismódosítás = titrálás)
- A gyógyszer hatástalanságát csak legalább 2 - 4 hetes terápia után, megfelelő adagolás mellett szabad értékelni.
Fájdalomcsillapítás antidepresszánsoktól
A neuropátiás fájdalom enyhítésére szolgáló terápiás arzenált a közelmúltban jelentősen gazdagította a duloxetin antidepresszáns (úgynevezett szelektív szerotonin-noradrenalin újrafelvétel gátló - SSNRI) és a görcsoldó pregabalin, a kalciumcsatornák specifikus alegységének specifikus blokkolója. Sok más anyaggal ellentétben ez utóbbi kettőt bizonyítékokon alapuló, jól megalapozott adatok jellemzik a hatékonyságról és az elviselhetőségről.
Az eddig alkalmazott triciklikus antidepresszánsok (TCA) sok beteg számára problémásak, különösen többszörös betegségben, a magas mellékhatások (depresszió és fáradtság, súlygyarapodás, szájszárazság, vizelési problémák, kardiotoxicitás) miatt. Az amitriptilin a leghatékonyabb, a medián dózis 75 mg, és egyértelmű a dózis-hatás összefüggés. A hatás depresszióval és anélkül szenvedő betegeknél összehasonlítható, és a hangulat egyidejű javulásától függetlenül jelentkezik. A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókat (SSRI), a citalopramot és a paroxetint csak egyedi vizsgálatokban vizsgálták, és nem engedélyezték (4).
Terápiás megközelítések epilepszia elleni gyógyszerekkel
A pregabalin terápiás hatékonyságát és biztonságosságát a közelmúltban 6 vizsgálat összesített elemzésében vizsgálták 5-11 hét alatt, 1346 fájdalmas neuropátiában szenvedő cukorbetegben. A válaszadók aránya a fájdalom csökkentésével> 50% volt 46% (600 mg), 39% (300 mg), 27% (150 mg) és 22% (placebo). A 150-600 mg/nap alatti leggyakoribb mellékhatások a szédülés (22,0%), az álmosság (12,1%), a perifériás vízvisszatartás (10,0%), a fejfájás (7,2%) és a súlygyarapodás (5,4%). ) (6). Mivel a fájdalmas diabéteszes neuropathiában szenvedő pregabalin vizsgálati helyzete sokkal szilárdabb, mint a gabapentin hatóanyag, és a dózis módosítása lényegesen könnyebb, a pregabalint kell előnyben részesíteni. Ebben az összefüggésben meg kell említeni, hogy a gabapentint a gyakorlatban gyakran alul adagolják 300-900 mg/nap dózisban. A vonatkozó vizsgálatban az esetek többségében a dózis 3600 mg/nap volt (4).
A karbamazepin nem ajánlható elégtelen vizsgálatok miatt. Az utód oxkarbazepin szerkezetileg hasonló, de másképpen metabolizálódik, és javított biztonsági profilt mutat epilepsziás betegeknél. Egy nemrégiben publikált, 16 héten át tartó tanulmányban az oxkarbazepint a kezdeti 300 mg/nap dózisról a maximális 1800 mg/nap dózisra titrálták. A válaszadók aránya 35,2% (oxkarbazepin) és 18,4% (placebo) volt. A 4 hetes titrálási fázis vagy a céldózis fázisában a leggyakoribb mellékhatások a szédülés (44,9/12,7%), fejfájás (24,6/9,0%), hányinger (23,2/3,6%) és aluszékonyság voltak. (11,6/9,0%), fáradtság 11,6/5,5%), hányás (8,7/3,6%), hasmenés (8,7/1,8%) és látászavarok (8, 7/1,8%). További tanulmányok mutatják be, hogy ez az anyag jóváhagyható-e (3). Egyéb görcsoldók, például a lamotrigin és a lakozamid jelenleg III-as fázisú vizsgálatokban vannak, míg a topiramát nem volt sikeres.
Eredmények a test saját alfa-liponsav anyagáról
Az alfa-liponsavról 4 vizsgálat metaanalízisét tették közzé, amely azt mutatja, hogy az infúziós terápia 600 mg/nap (15 infúzió) alkalmazásával 3 héten keresztül a neuropátiás tünetek, például a fájdalom, a paresztézia és a zsibbadás jelentős csökkenéséhez vezet (9). . A válaszadó arány 52,7% volt az alfa-liponsav és 36,9% a placebo esetén. A SYDNEY 2 tanulmány azt mutatja, hogy a 6-18 héten át tartó 600-1800 mg orális terápia is hatékony (nem publikált adatok). Az alfa-liponsav azonban vény nélkül kapható anyagként jelenleg nem téríthető meg, a gyenge opioid tramadol a neuropátiás fájdalom akut kezelésében is alkalmazható. A legsúlyosabb neuropátiás fájdalom erős opioidok, például oxikodon alkalmazását igényli.
Kombinált terápia
Noha nincsenek adatok a kombinációs terápiáról, a gyakorlatban a különböző anyagcsoportok kombinációi gyakran elkerülhetetlenek a kezeléssel szemben ellenálló fájdalom esetén. Egy nemrégiben publikált tanulmány a gabapentin és a morfin kombinált kezelésének maximálisan tolerálható dózisát vizsgálta a monoterápiához képest. A maximálisan tolerálható dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a jobb hatékonyságú kombinációban, mint a monoterápiában (10). Ez ezen anyagok additív kölcsönhatására utal. Hasznos lehet kombinált terápia antidepresszánsokkal és görcsoldókkal is, különösen, ha a mellékhatások miatt nem tolerálható a nagyobb dózisú monoterápia.
Nem gyógyszeres kezelési módok
Mindig figyelembe kell venni a nem farmakológiai terápiás lehetőségeket, például a transzkután elektromos idegstimulációt (TENS), mivel ezek gyakorlatilag mellékhatásoktól mentesek, és a betegek gyakran preferálják őket. Nemrégiben sikerült igazolni a nagyfrekvenciás izomstimuláció kedvező hatását a TENS-hez képest a neuropátiás tünetekre 3 napos kezelés után (11). 10 frekvencia-modulált elektromágneses idegstimulációval (FREMS) 10 kezeléssel, maximum 3 hét alatt a neuropátiás fájdalom jelentősen csökkenthető a placebós stimulációhoz képest (12). A mai napig nem végeznek kontrollált vizsgálatokat az akupunktúráról neuropátiás fájdalom esetén.
Végül még egyszer hangsúlyozni kell, hogy a hatékony fájdalomterápia művészete a lehető legjobb fájdalomcsillapításból áll, ugyanakkor minimális mellékhatásokkal. Az adott anyag egyéni tolerálhatósága alapvető kritérium a terápiás döntés meghozatalában.
1. táblázat: A fájdalmas diabéteszes neuropátia terápiás lehetőségei
| I: normoglikémia közelében | Diéta, inzulin, OAD | Egyéni alkalmazkodás (Cél: HbA1c 6,5%) |
| II: Patogenetikailag igazolható terápia | alfa-liponsav 2 | |
| III: ST, fájdalom | Triciklikus antidepresszánsok (TCA) | |
| Amitriptilin 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Dezipramin 1, 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Imipramin 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Klomipramin 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (SSNRI-k) | ||
| Duloxetin | 60-120 mg | |
| Venlafaxin 1 | 75-225 mg | |
| Görcsoldók | ||
| Pregabalin 3 | 150-600 mg | |
| Gabapentin 3 | 900-3600 mg | |
| Oxkarbazepin 1, 3 | 600-1800 mg | |
| Gyenge opioidok: Tramadol 3 | 50-400 mg (20-160 csepp) | |
| Mások | ||
| Kapszaicin 0,075% | 4 x aktuális (Időtartam: max. 8 hét) | |
| IV: ST, terápiás-refrakter fájdalom | ||
| Pszichológiai támogatás | ||
OAD = orális antidiabetikus szerek; ESCS = gerincvelő elektromos stimulálása; TENS = transzkután elektromos idegstimuláció; ST = tüneti terápia;
1 Nem engedélyezett neuropátiás fájdalom kezelésére;
2 Jelenleg nem téríthető vissza;
3 Vegye figyelembe a kúszó adagolást
Prof. Dr. med. Dan Ziegler, Német Diabétesz Központ, Leibniz Intézet, Heinrich Heine Egyetem, Düsseldorf, Német Diabétesz Klinika