A fej és a nyak pikkelyes sejtes karcinóma - immunogén rák
A fej és a nyak pikkelysejtes karcinómái negatív prognózisú rákos megbetegedések maradnak, előrehaladott daganatokban korlátozott a túlélési arány. Ezeknek a rákoknak az onkogenezisét jelentős immunhiány jellemzi, és a daganatos sejtek elkerülik az immunfelügyeletet, másodlagosak a felhalmozódott genetikai mutációk és a tumor heterogenitása miatt. Az immunrendszer rákban betöltött szerepének megértésében elért eredmények új terápiás célpontok azonosításához vezettek.
A fej- és nyakrák rendkívül heterogén entitás, amely magában foglalja a daganatok sorozatát, amelyek a szájüregben, a hypopharynxben, az oropharynxben, a nasopharynxben vagy a gégében kezdődnek, és jelentős különbségek vannak az epidemiológiában, az etiológiában vagy a terápiás megközelítésben. A fej és a nyak pikkelyes sejtes karcinómái az incidencia szempontjából a 6. helyen állnak, és az összes rákos haláleset 1-2% -áért felelősek.
Történelmileg ezek a rákok alkoholfogyasztással és dohányzással társultak; Az elmúlt évtizedben egyre nagyobb szerepet kapott a papillomavírus (HPV) fertőzés, különösen az oropharyngealis rákos megbetegedésekben a 16-os fenotípus. A HPV-fertőzéssel összefüggő rák különálló biológiai entitás, ugyanakkor klinikai jellegű és általában jobb evolúcióval rendelkezik a többi rákhoz képest. Emiatt felmerül a kérdés, hogy ezek a daganatok nem részesülhetnek-e a kevésbé agresszív terápiákban. Áttétes vagy visszatérő rákos megbetegedések esetén a kemoterápia továbbra is az ellátás színvonala marad, és a medián túlélés továbbra is szerény, kb. 6-10 hónap. A jelentős terápiás válasz hiánya, valamint a citotoxikus terápia fokozott toxicitása szükségessé tette az új terápiás lehetőségek sürgős azonosítását.
Az immunrendszer szerepe a fej és a nyak laphámsejtének kialakulásában és progressziójában
A legújabb tanulmányok rámutattak az immunrendszer szerepére e rák kialakulásában és evolúciójában. Sőt, az immunrendszer állapota prognosztikai értékű tényezőnek bizonyult.
Az immunszuppresszió az immunokompetens sejtek működési hibájának formájában, és implicit módon a citokinek szekréciójának megváltoztatásával jelenik meg. Az immunszuppressziós betegek hajlamosak különböző rákos megbetegedések kialakulására, beleértve az ENT-szféra rákjait, esetükben a prognózist fenntartják. A fej és a nyak HPV-negatív laphámrákjaiban, bár jelentős ok-okozati összefüggés van a dohányzással és az alkoholfogyasztással, a betegség előrehaladásának fő tényezője az immunrendszer képtelensége a rák megszüntetésére.
Az immunrendszer sejtek egész sorozatából áll, jól meghatározott funkciókkal, és a T-limfociták részhalmazai közötti egyensúly a tumor mikrokörnyezetével együtt feltételezhetően modulálja a tumorellenes immunitást. A T-sejtek, a makrofágok, a dendritikus sejtek vagy az NK-sejtek fontos szerepet játszanak a tumor mikrokörnyezetében, és funkcióik megváltoztatása megváltoztatja az immunválaszt.
A fül-orr-gégészeti területen kialakult daganatokban szenvedő betegeknél nem megfelelő a tumorválasz, és úgy gondolják, hogy a betegség progressziója vagy kiújulása összefügg az immunrendszer diszfunkciójával. Számos mechanizmus kapcsolódik ide, beleértve a tumor szintézisét gátló fehérjék, citokinek vagy T-sejt apoptózis révén.
A szabályozó T-sejtek (Treg) jelenléte fontos immunmoduláló tényező ezekben a rákokban. A Reg T-sejtek gátolják a T effektor sejtek szaporodását, ami gyakori jelenség a fej és a nyak laphámrákjaiban. Valamivel meglepő, hogy a többi neoplazmával, például a tüdő- vagy veserákkal ellentétben, a T reg-sejtek jelenléte lényegesen jobb evolúcióval korrelál.
A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy különböző reg T-sejt alcsoportok vannak, amelyek funkcionális heterogenitást mutatnak. Másrészt a laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek alacsony CD4 + és CD8 + T-sejtek, különösen aktív betegségben szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy a populációban csökken ezeknek a sejteknek a funkcionalitása. Azonban még aktív betegséggel nem rendelkező betegeknél is kimutatják az immunrendellenességeket hetekkel vagy akár évekkel a gyógyító szándékú kezelés után.
A rák őssejt hipotézise alátámasztja azt az elképzelést, hogy heterogén daganatban az őssejtek egy szubpopulációja képes a daganat elindítására és fejlesztésére. A fej és a nyak laphámsejtes karcinómáiban a lassan növekvő őssejt szubpopulációt a hagyományos kezelések nem befolyásolják, és regenerálja a daganatot, ezzel magyarázva e daganatok jelentős megismétlődési arányát. Tanulmányok kimutatták, hogy az immunrendszer képes felismerni az őssejt klónokat és elindítani a választ. A tumor őssejtjei részt vesznek a sugárzási rezisztenciában és a platina alapú kemoterápiával szembeni rezisztenciában.
Laphámsejtes karcinómákban az immunválasz megindulásának fő menekülési mechanizmusa az antigént bemutató sejtek gátlása, amely a citokin felszabadulások kaszkádján keresztül az effektor T-sejt válasz immunszuppressziójához vezet. Másrészt a tumorsejtek maguk is blokkolhatják a T-sejtek hatását, a klasszikus példa a PDL1 fehérje (programozott halálligand1) expressziója.
Az immunszabályozási pontok, például a PD1 útvonal, a T-sejtek aktiválódását szabályozó fehérjereceptor-kötő rendszer részét képezik, döntő szerepet játszanak az ön tolerancia fenntartásában, valamint a fiziológiai immunválasz időtartamának és amplitúdójának modulálásában. Sajnos a rák "manipulálja" őket, és lehetővé teszik a tumor növekedését. Normál sejtben, amikor a PD-L1 vagy PD-L2 kötődik a PD-1-hez, a T-sejtek inaktívvá válnak. Ily módon szabályozzák az immunválaszt, megakadályozva a túlzott immunreakciót. A PD-L1 expresszálódik a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájaként is, a T-sejtek inaktiválásának szerepe a PD-1-hez való kötődést követően a T-sejtek felszínén.
Immunterápiás stratégiák a fej és a nyak HPV által kiváltott laphámsejtes karcinómáiban
A HPV-hez társult karcinómák olyan betegek egyéni csoportja, amelyek egyedi jellemzőkkel rendelkeznek, és amelyek sokkal kevésbé intenzív kezelést igényelhetnek, mint a hagyományos karcinómák. Valójában jelenleg azt javasolják, hogy a klinikai vizsgálatok a két entitást külön elemezzék. Úgy tűnik, hogy a HPV-pozitív karcinómák a hagyományos terápiákra lényegesen alacsonyabb dózisokkal reagálnak, mint a hagyományos karcinómák. Az E6 és E7 vírusos onkoproteinek potenciális célpontok az immunterápiában, mivel a betegség egész ideje alatt fenntartják expressziójukat. Ilyen körülmények között a HPV oltási stratégiák profilaktikus szerepük mellett terápiás szerepet játszhatnak az E6 és E7 onkoproteinek célpontjainak azonosításában is. A vizsgálatokban jelenleg több oltásterápiát végeznek.
Immunterápiás stratégiák HPV-negatív laphámsejtes karcinómákban
Az immunterápia fő célja továbbra is a tumor elleni immunválasz kiváltása, lehetővé téve annak felszámolását vagy a tumor növekedésének hosszú távú elnyomását és immunológiai memória létrehozását.
A terápiás stratégiák magukban foglalják a monoklonális antitesteket (pl. Cetuximab, Zalutumumab), ellenőrző pont inhibitorokat (pl. Ipilimumab, Pembrolizumab), oltásokat vagy adoptív T-sejtes terápiát.