A gócszegmenses glomerulosclerosis okai felfedezve - MedMix
A fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) súlyos vesebetegség serdülőknél és felnőtteknél.
A fókusz-szegmentális glomeruloszklerózist a vesefehérje súlyos elvesztése (proteinuria) jellemzi, és ha nem kezelik, gyorsan a vesék működésének elvesztéséhez vezet, ami szükségessé teszi a vesepótló kezelést és lerövidíti a várható élettartamot. Különböző vese gének mutációi azonosíthatók az FSGS okaként, ideértve a TRPC6 kalciumcsatorna mutációit is. Az általánosan elfogadott elképzelés feltételezi, hogy a génmutációk a kalciumcsatorna aktivációja következtében a TRPC6 túlműködéséhez vezetnek (úgynevezett funkciónyereségi mutációk).
Kapcsolatot fedeztek fel genetikailag különböző TRPC6 mutációk és fokális szegmentális glomerulosclerosis között
Interdiszciplináris kutatócsoport, professzor Christian Harteneck (✝) farmakológus, a Tübingeni Egyetemi Kórház, Profen Stefanie Weber, az Esseni Egyetem (ma Marburg) gyermek nephrológus, Prof. Maik Gollasch nephrológus, Charité és a Max Delbrück Center Berlin-Buch, valamint együttműködési partnerek vezetésével London, Heidelberg, Hannover, Köln, Freising és Weißwasser most transzlációs megközelítéssel tudták megmutatni a kapcsolatot a genetikailag különböző TRPC6 mutációk és az ebből a ritka, de klinikailag fontos vesebetegségből adódó klinikai kép között, amely stresszes a beteg számára.
Illusztrációk a fokális szegmentális glomerulosclerosis okairól
1. ábra: A TRPC6 kationcsatorna négy alegységből álló háromdimenziós in silico modellje. A nézet extracelluláris perspektívából látható. Az ioncsatorna-komplex négy monomer TRPC6 fehérjéből áll, amelyek különböző színűek (piros, világoskék, sárga és zöld). Középen a négy monomer jól látható ioncsatorna pórust képez. (Forrás Riehle et al., JASN, 2016)
2. ábra: FSGS vesebetegségben szenvedő, funkcióvesztéses TRPC6 génmutációval rendelkező páciens Jones metilaminnal festett vese biopsziájának fénymikroszkópos képe. (Forrás Riehle et al., JASN, 2016)
Vizsgálataik során először demonstrálták, hogy az érintett betegeknél nemcsak a funkciógyarapodás, hanem a funkcióvesztés mutációi is FSGS-hez vezetnek. Ez utóbbi, újonnan felfedezett génváltozások a TRPC6 ioncsatorna inaktiválását okozzák, ami csökkent kalciumcsatorna aktivitást eredményez, amelyet funkcióvesztésnek nevezünk. Ezek a váratlan eredmények szélesítik a megértésünket a géntechnológiával módosított TRPC6 csatorna aktivitásának emberben tapasztalható következményeiről. Azt jelentik, hogy a TRPC6-on keresztül a megnövekedett és csökkent kalcium beáramlás a speciális vesesejtekbe, az úgynevezett podocitákba, ugyanazon vesebetegséghez (FSGS) vezethet. A kórosan megváltozott csatornafehérjék modelljein végzett háromdimenziós szerkezeti elemzések azt is mutatják, hogy a fehérjék térbeli (szterikus) változásai okozzák a megfigyelt funkcionális változásokat. A jelenlegi munka a farmakológiai beavatkozási lehetőségekre összpontosít a mutált TRPC6 csatornák hibás működésének kijavítására.
Ennek az új tanulmánynak az eredményei különösképpen mutatják, hogy mennyire fontos az egyrészt a kísérleti sejtbiológiai kutatások képviselői, másrészt a klinikai-tudományos munka szoros tudományos együttműködése.