A hipertrigliceridémia diagnózisa és terápiája
A hipertrigliceridémia diagnózisa és kezelése
Parhofer, Klaus G .; Laufs, Ulrich
Háttér: A hipertrigliceridek (HTG) a felnőtt lakosság 15–20% -át érintik, és elhízással, metabolikus szindrómával és diabetes mellitusszal társulnak. A hipertrigliceridémia nagyon gyakran véletlenszerű megállapítás.
Módszer: Szelektív szakirodalmi kutatást végeztek, figyelembe véve a hipertrigliceridekre vonatkozó irányelveket.
Következtetés: Okozati összefüggés van a hipertrigliceridémia és a kardiovaszkuláris események és a hasnyálmirigy-gyulladás között. A hipertrigliceridémia kezelésében az életmódbeli intézkedéseknek kiemelt szerepe van.
A hipertrigliceridémiát az orvoshoz látogató betegek körülbelül 15–20% -ánál diagnosztizálják - gyakran véletlenszerű megállapításként (1). Feltehetően prevalenciájuk növekszik a cukorbetegség, a metabolikus szindróma és az elhízás növekvő gyakoriságával. A hipertrigliceridémia mértéke jelentősen változhat (1. táblázat), bár egységes osztályozás eddig nem létezett (2–5). A helyzetet tovább rontja, hogy a triglicerid (TG) értékei egyedileg ingadozhatnak. Az érintettek többségében (80–90%) a TG-szint mérsékelten emelkedik, 150 mg/dl (1,7 mmol/l) és 400 mg/dl (4,6 mmol/l) között. Néhány betegnél (kb. 15%) ez az érték 400 mg/dl és 1000 mg/dl (4,6–11,4 mmol/l) között van, és esetenként szignifikánsan magasabb (e1). Nagyon ritka helyzetekben 15 000 mg/dl (170 mmol/l) feletti TG-szint is kimutatható.
A TG értékek értelmezésekor meg kell jegyezni, hogy a megadott határértékek egy idő után a trigliceridekre is érvényesek. Az étkezés utáni értékekre nincsenek határértékek, mivel az étkezés utáni TG szintek különböző mértékben és időtartamra növelhetők. Jellemzően a legmagasabb trigliceridszint a zsírbevitel után négy-hat órával detektálható (e2).
Jelenleg még nincs olyan - a glükóz tolerancia teszttel analóg módon - létrehozott „zsírtűrési teszt”, amely lehetővé tenné az étkezés utáni triglicerid válasz standardizált vizsgálatát. Egészséges anyagcserével rendelkező embereknél a zsírtartalmú étkezés után is a TG értékek ritkán emelkednek 400 mg/dl (4,6 mmol/l) fölé (e2).
A hipertrigliceridémia előfordulása szorosan összefügg az elhízás, a metabolikus szindróma és a cukorbetegség tüneteivel. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek legfeljebb 50% -ának van hipertrigliceridémiája (6). Ettől függetlenül gyakran van genetikai hajlam, amely az életmódbeli tényezőkkel kombinálva hipertrigliceridémiához vezethet. Ez a hajlam többnyire poligénes és a szérum trigliceridek széles spektrumát ölelheti fel: A spektrum a hajlamtól, amely csak jelentős túlsúly és/vagy alkoholfelesleg esetén vezet hipertriglicerid démiához, egészen nagyon ritka súlyos mutációkig (pl. Lipoprotein lipáz, Apolipoproteinek A5, CII és CIII), amelyek súlyos hipertrigliceridekhez (familiáris chilomicronemia szindróma, FCS) vezethetnek gyermekkorban és további tényezők nélkül (4, e3).
Klinikai szempontból a hipertrigliceridémia két szempontból fontos:
Először is, a hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél fokozott az ateroszklerózis és annak szövődményei kockázata, bár ok-okozati összefüggés van a legfeljebb 1000 mg/dl (11,4 mmol/l) triglicerid-koncentráció mellett (7). Még magasabb triglicerid értékek mellett az amúgy is magas ateroszklerózis-kockázat valószínűleg nem nő tovább. Ez a megnövekedett kockázat azt a tényt tükrözi, hogy a trigliceridekben gazdag lipoproteinek apolipoprotein B-t (Apo B) tartalmaznak, és a jelenlegi ismeretek szerint az összes apo B-t tartalmazó lipoproteinek aterogén hatásúak (8). Mivel> 1000 mg/dl-nél nagyobb triglicerid-értékeknél elsősorban a trigliceridek terhelése és nem a lipoproteinek száma növekszik, az atherogenitás nem nő tovább nagyon magas triglicerid-értékek mellett (4). A nagyon trigliceridekben gazdag lipoproteinek pusztán méretük miatt feltehetően nem képesek behatolni a subendotheliális térbe és ott ateroszklerózist indítani.
A hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél általában csökken a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszintje is, és sokáig azt feltételezték, hogy a csökkent HDL koleszterinszint okozza az érelmeszesedés növekedését (e4). Időközben azonban kiderült, hogy a trigliceridekben gazdag (apolipoprotein B-tartalmú) lipoproteinek megnövekedett koncentrációja növeli a kardiovaszkuláris kockázatot (4, 9). Mivel a trigliceridekben gazdag lipoproteinek nemcsak triglicerideket és apo B-t tartalmaznak, hanem változó mennyiségű koleszterint (maradék koleszterint, más néven "nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein" [VLDL] koleszterint), a VLDL vagy a maradék koleszterin koncentrációja Az érelmeszesedéssel összefüggő koleszterin (9).
Másodszor, a nagyon magas trigliceridszint (általában> 1000 mg/dl; kb. 10 mmol/l) akut hasnyálmirigy-gyulladáshoz, az úgynevezett chilomicronemia szindrómához vezethet. Érdekes módon az epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata még kissé megnövekedett triglicerid-értékek mellett is megnő, de abszolút számokban nagyon alacsony. Például 10 000 emberévenként 2,7 hasnyálmirigy-gyulladás fordult elő, az 1. keretes írás trigliceridértékekkel (14). A háziorvosok gyakorlatában az első szűrővizsgálat a nem józan állapotban történő meghatározás. Ettől függetlenül figyelembe kell venni, hogy a triglicerid értékek nagyobb ingadozásoknak vannak kitéve (napról napra), mint az LDL koleszterin.
A jelenlegi európai ajánlások szerint a nem HDL-koleszterin ezért másodlagos célérték (2. táblázat) (5). Hipertrigliceridémia nélküli betegeknél a nem HDL-koleszterin értéke maximum 30 mg/dl (0,8 mmol/l) meghaladja az LDL-koleszterin értéket.
A további meghatározásokat (apolipoprotein B koncentráció, apolipoprotein E fenotípus, genetikai vizsgálatok) speciális helyzetekre tartjuk fenn (a családi chilomicronemia szindróma gyanúja; új terápiás megközelítések értékelése), mivel ezeknek általában nincsenek klinikai következményeik. Ha hipertrigliceridémia van, akkor először a másodlagos okokat (2. háttérmagyarázat) kell kizárni. A másodlagos okok azonban gyakran csak genetikai hajlam alapján vezetnek manifeszt hipertrigliceridémiához.
A terápiás intézkedések célja (3. táblázat) a kardiovaszkuláris események, valamint a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának csökkentése. Az európai szakmai társaságok ezért az általános kockázat függvényében megfogalmazták a cél lipidértékeket (2. táblázat) (5). Az LDL-koleszterin célértékek elsősorban hipertrigliceridémiában szenvedőkre is vonatkoznak. A nem HDL-koleszterin és az apo B másodlagos célérték, mivel a randomizált vizsgálatok releváns bizonyítékai gyengébbek, mint az LDL-koleszterin esetében. Ez azt tükrözi, hogy a nagy lipidcsökkentő vizsgálatok többsége az LDL-koleszterin alapján készült és statisztikus.
Hasonló érv szól az angol nyelvű ajánlásokban (NICE): Hipertrigliceridémia esetén a cardiovascularis kockázati profil optimalizálását javasolják a nem HDL-koleszterin alapján, anélkül azonban, hogy konkrét célokat határoznának meg (15). A Német Általános Orvostudományi Társaság (DEGAM) azt is kimutatta, hogy a kardiovaszkuláris kockázat fokozódik hipertrigliceridémiával és kombinált hiperlipoproteinémiával (16).
Az összes szakmai társaság ajánlásaiban a lipidszint csökkentésének ajánlása eldöntésekor az általános kockázat értékelése áll előtérben. Bizonyos különbségek vannak a lipidterápia megvalósításában: az európai és most az amerikai szakosodott társaságok meghatározott LDL-célértékeket fogalmaznak meg, míg más szakosodott társaságok nem neveznek meg konkrétakat. A szerzők támogatják a célértékek alkalmazását, mivel ezek megkönnyítik a kommunikációt a betegekkel és munkatársaikkal, és ezáltal a legjobb módja annak, hogy a betegeket kockázataik szerint kezeljék. Egy másik különbség a korhatárt érinti. Míg az amerikai ajánlások a 40–75 éves korosztályra összpontosítanak (itt rendelkezésre állnak a tanulmányi bizonyítékok), az európai ajánlások eltekintenek ettől és extrapolálják a bizonyítékokat azokra a korcsoportokra vonatkozóan, amelyekre kevés vagy egyáltalán nem állnak rendelkezésre adatok.
Az életmód mérései nagy szerepet játszanak a hipertrigliceridémia (e6 - e9) kezelésében. Különösen fontos elkerülni az alkoholt és csökkenteni a gyorsan metabolizálható szénhidrátok, különösen a cukrot tartalmazó italok bevitelét (17). Az állati zsírok bevitelét is korlátozni kell. Nincs azonban olyan kardiovaszkuláris végpont-tanulmány, amely bemutatná az életmódbeli beavatkozások előnyeit. Az életmódbeli intézkedések központi szerepe miatt a betegeknek diétás konzultációt kell ajánlani. Ugyanilyen fontos a fizikai aktivitás növekedése heti 2,5–5 órás mérsékelt intenzitású aerob testmozgáshoz (18).
Túlsúlyos betegeknél törekedni kell a súlycsökkentésre, és a cukorbetegségben szenvedő betegek jó vércukorszint-szabályozására kell törekedni. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy az életmódbeli intézkedésekre adott válasz egyénileg nagyon változó.
A TG-szintet csökkentő gyógyszeres terápiát csak az életmódra vonatkozó intézkedések végrehajtása és a cukorbetegség megszűnése után szabad elkezdeni. Saját tapasztalataink szerint összességében csak néhány hipertrigliceridémiás beteg (kb. 10%) igényel specifikus gyógyszeres terápiát a trigliceridszint csökkentése érdekében.
A hipertrigliceridémia gyógyszerterápiája
A farmakoterápia elsődleges célja a kardiovaszkuláris események csökkentése. Ezért hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél először az LDL-koleszterin célértékét kell megcélozni, mivel a tanulmányi bizonyítékok erre egyértelműek (19). Az általános kockázattól függően elsősorban az LDL csökkentésére rendelkezésre álló módszereket (életmódbeli intézkedések, sztatinok, ezetimibe, PCSK9 inhibitorok) kell alkalmazni (20, 21, e10 - e12). Ezek a gyógyszerek nem csökkentik a triglicerid szintet, de a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére szolgálnak. Az epesav-kötőanyagok nem használhatók, mivel növelhetik a fennálló hipertrigliceridémiát, és a sztatinokkal kombinálva nincs bizonyíték a kardiovaszkuláris események csökkenésére (22).
Miután elérte az LDL-koleszterin célértékét, az általános kockázattól függően el kell dönteni, hogy a hipertrigliceridémia speciális terápiájára van-e szükség a másodlagos „nem HDL-koleszterin” célérték elérése érdekében. Ez lényegében a hipertrigliceridémia mértékétől és az abszolút kockázattól függ. 400 mg/dl (4,7 mmol/L) feletti triglicerid értékek esetén mindig figyelembe kell venni a gyógyszeres terápiát, mivel feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél az időszakos (pl. Étkezés utáni vagy alkoholfogyasztással együtt) sokkal magasabb értékek (néha> 1) 000 mg/dl, 11,4 mmol/l) érhető el.
A fibrátok változóan csökkenthetik a triglicerideket 20–70% -kal (23, 24). A „statin előtti korszakból” származó egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a fibrátterápia a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését is eredményezi (25, e13). A 4081 férfit vizsgáló helsinki szívvizsgálat során a gemfibrozil a kardiovaszkuláris végpontok viszonylagos kockázatcsökkenését 37% -kal (abszolút kockázatcsökkenés: 14,1%), a VA-HIT 2531 férfival végzett vizsgálat pedig a gemfibrozil 22% -os relatív kockázatcsökkenést eredményezte. (Abszolút kockázatcsökkentés: 4,4%) (25, e13). Ezzel szemben azok a vizsgálatok, amelyekben a fibrátumokat sztatinokkal kombinálva alkalmazták, nem mutatnak további hasznot (26 A fibrátok használatát szintén óvatosan vizsgálják a Cochrane-értékelés során (24). Mivel a gemfibrozil más gyógyszerekkel, különösen a sztatinokkal nagyon kölcsönhatásba lép, csak kivételes esetekben alkalmazhatók farmakológiailag tapasztalt orvosoknál.
A hipertrigliceridémiában szenvedő és nagyon magas kockázatú betegeknél (pl. Progresszív érelmeszesedéses betegség az LDL-célértékek elérése ellenére is) továbbra is fontolóra lehet venni a fibrátokat, mivel az említett vizsgálatok alcsoportjainak elemzése azt mutatja, hogy az ebben a konstellációban szenvedő betegek számára előnyös lehet (24, 27). Ebben az összefüggésben érdemes megemlíteni a folyamatban lévő vizsgálatokat is, amelyek során azt vizsgálják, hogy a magas kockázatú és magas trigliceridszintű betegek részesülnek-e a fibrátokban a statin-terápia során (28.
Túlzottan magas trigliceridtartalmú betegeknél (> 1000 mg/dl, kb. 10 mmol/l; hasnyálmirigy-gyulladás megelőzése) egyedi vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy a fibrátok hatékonyak-e, és kb. 4–6 hét elteltével újraértékelést kell végezni, miközben folytatják az életmódot. . Ha nincs klinikailag releváns hatás (csökkenés> 30%), a gyógyszeres kezelést újra le kell állítani. A hasnyálmirigy-gyulladás kockázatának csökkenése a fibrátok miatt nem bizonyított.
Az omega-3 zsírsavak nagy dózisban (> 1,5–2 g ikozapentetil plusz 1,2–1,5 g dokonexentetil/nap) trigliceridcsökkentő hatásúak (kb. 25–30%). A kardiovaszkuláris események megelőzésére szolgáló omega-3 zsírsavak alacsony dózisú (napi 1 g) adagolásának vizsgálati bizonyítékai semlegesek (29–31). Ezért nincs ok alacsony dózisú omega-3 zsírsavakkal történő terápiának.
Ezzel szemben egy nemrégiben publikált tanulmány (REDUCE-IT) kimutatta, hogy egy specifikus omega-3 zsírsav (ikozapentetil = etil-eikozapentaenoát, EPA) szignifikánsan magasabb dózisa (napi 4 g) az események jelentős csökkenéséhez vezet (32) . Ebben a 1779 betegen végzett vizsgálatban (magas kockázat; statin terápia alatt) 25% -os relatív kockázatcsökkenés, 4,8% -os abszolút kockázatcsökkenés érhető el (a kezeléshez szükséges szám, NNT = 21 4,9 év alatt). Nem ismert, hogy miként alakul ki a pozitív hatás, és az eltérés az omega-3 zsírsavakra vonatkozó többi elemzéstől annak a ténynek köszönhető-e, hogy más betegcsoportot választottak, magasabb dózist alkalmaztak, ásványi olajat esetleg káros összehasonlító anyagként, vagy hogy specifikus omega-3 zsírsavat használtak. Szintén észrevehető, hogy a betegek számára előnyös volt a kiinduló triglicerid szintjüktől függetlenül. Ebben az összefüggésben érdemes megemlíteni, hogy jelenleg egy további vizsgálatot végeznek az omega-3 zsírsavak magasabb dózisaira vonatkozóan, így ha ez a tanulmány befejeződik (valószínűleg 2021-ben), akkor jobban meg lehet határozni, hogy mely betegek részesülnek valóban előnyben egy ilyen beavatkozásból (33).
A fibrátokhoz hasonlóan az omega-3 zsírsavakra is igaz, hogy túlzott hipertriglicerid tartalmú betegeknél terápiás kísérletet kell végrehajtani annak értékelése érdekében, hogy mely megközelítések és esetleg kombinációkkal érhető el a legalacsonyabb triglicerid érték.
A hipertrigliceridémia nagyon ritka, veleszületett, súlyos formáiban (familiáris chilomicronemia szindróma, például lipoprotein-lipáz defektussal) szenvedő betegeknél új terápiás megközelítések vannak klinikai fejlesztésben (34). A Volanesorsen apo C3 antiszensz oligonukleotidot a közelmúltban engedélyezték Németországban a rendkívül ritka FCS-ben szenvedő speciális betegek számára (35). Ezekben a betegeknél, akiket gyermekkorban gyakran érint a visszatérő pancreatitis (chilomicronemia szindróma), a cél a trigliceridek olyan szintre történő csökkentése, amely valószínűtlenné teszi a pancreatitist.
Egy lehetséges terápiás megközelítést a grafika mutat be. Meg kell jegyezni, hogy nincs egyértelmű ajánlás, hogy milyen sorrendben kell használni a fibrátumokat és/vagy az omega-3 zsírsavakat.