A hólyagrák immunterápiájának alapfogalmai
Az áttétes urothelialis rák terápiás forgatókönyve folyamatosan változik a PD-1/PDL1 kölcsönhatást célzó monoklonális antitestek területén elért új szerzõdések következtében, amelyek kontrollpont inhibitorokként ismertek. Ezeknek az új szereknek, amelyek a modern immunoonkológia alapját képezik, közös nevező az immunrendszer modulációja annak érdekében, hogy a húgyhólyagrákra a Calmette-Guerin bacillus (BCG) felületes húgyhólyagrákban kifejtett hatásához hasonló módon hatjanak.
Figyelemreméltó siker az ellenőrző pont gátlóinak klinikai kísérleteiben több olyan molekula gyorsított jóváhagyási eljárásához vezetett, amelyek a standard kemoterápia sikertelensége után terápiás standardokká váltak a metasztatikus hólyagrákban.
Tavaly májusban az Egyesült Államok Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) úgy döntött, hogy jóváhagyja az első anti-PDL1 gátlót az előrehaladott urotheliális rákterápiában. Ez az atezolizumab nevű termék mind a tolerálhatóság, mind a hatékonyság szempontjából kiváló alternatíva a hagyományos kemoterápiával szemben.
Az immunválasz hólyagrákra való hajlamát évtizedekkel ezelőtt kiemelték, meghatározva az intravénás Calmette-Guerin bacillus (BCG) miatt másodlagos immunválaszt felszínes húgyhólyagrákban, az eljárás ennek ellenére is terápiás standardként maradt meg. daganatok típusa.
Az immunrendszer szerepe a hólyagrákban
Az immunszuppresszió fontos tényező a húgyhólyagrák kialakulásában, amit az idősek vagy a transzplantációs eljárások alatt álló daganatok növekvő gyakorisága bizonyít. Pontosabban, immunszuppresszió esetén a hólyagrák kialakulásának kockázata több mint háromszor nagyobb. A neoplasztikus sejtek gyors szaporodása tumor antigéneket szabadít fel a véráramba, amelyeket antigént bemutató sejtek (APC) dolgoznak fel, és a nyirokcsomókban a T-limfociták elé tárják. A kostimulációs faktorok befolyásolják az effektor T-sejtek szintézisét, amelyek felismerik ezeket az antigéneket, és specifikus választ indítanak el, amely neoplasztikus sejthalálhoz vezet.
Alternatív megoldásként a gátló jelek olyan szabályozó T-sejtek szintéziséhez vezetnek, amelyek az antigéneket sajátjukként értelmezik; ebben az esetben az immunrendszer elnyomódik, lehetővé téve a tumorsejtek túlélését. Az újonnan aktivált citotoxikus T-limfociták bejutnak az általános keringésbe és beszivárognak a daganatszövetbe. Kosztimulációs tényezők jelenlétében aktiválódik az immunrendszer és megindul a daganatos sejtek pusztulása, amely emellett további mennyiségű antigént szabadít fel, így fenntartva rájuk a destruktív forgalmat. Figyelembe véve a gátló jelek jelenlétét a daganatsejtek felszínén, a citotoxikus T-limfociták a tumorsejteket sajátjuknak tekintik, és nem befolyásolják szaporodási folyamatukat.
A daganatellenes immunválasz stimulálása érdekében az immunrendszernek először azonosítania kell a rosszindulatú sejteket. Az immunrendszer aktivációját maximálisan azonosították olyan tumorokban, ahol a szomatikus mutációk nagy százaléka volt. Minél magasabb a mutációk szintje, annál magasabb a tumor neoantigének szintézise, és implicit módon annál erősebb az immunrendszer aktiválása. Az urotheliális daganatok erősen mutagének, hasonlóak a rosszindulatú melanomához és a tüdőrák bizonyos típusaihoz.
A BCG-vel végzett intravesicalis terápia ezen az elgondoláson alapszik - az immunrendszer nem specifikus aktiválása, a daganatos sejtek felismerése és az apoptózis elindítása (programozott sejthalál). A BCG-vel végzett intravesicalis instillációk konkrét hatásmechanizmusa továbbra is ismert. A BCG intravesicalis beadása az urotheliális sejtek érintkezését teszi ki. Az eredmény egy helyi gyulladásos válasz és citokin felszabadulás, amely elindítja az adaptív immunválaszt a hólyag tumorsejtjeivel szemben.
A Checkpoint inhibitorok a legígéretesebb immunterápia a hólyagrákban. A tumorantigéneket antigént bemutató sejtek mutatják be a T-limfocitáknak. Ugyanakkor egy kostimulációs útvonal indul meg ezek között a sejtek között, ami elengedhetetlen a tumor citotoxikus T-limfociták általi elpusztításához. Másrészt a T-limfociták olyan PD1 (programozott halál-1) receptorokkal rendelkeznek, amelyek kötődnek a PD-L1 tumorsejtek ligandumaihoz, amelyek gátló választ indítanak a citotoxikus T limfocitákon, lehetővé téve a tumorsejtek számára, hogy elkerüljék az immun által közvetített rombolást. Ezt az utat kiterjedten tanulmányozták lokálisan előrehaladott és áttétes urotheliális rákokban, a PD-L1 szint expressziójának növekedése miatt ezekben a rákokban. A PD-L1 jelenléte gyakori az előrehaladott rákos megbetegedésekben. Másrészt prediktív tényező az urothelialis rák mortalitására a cystectomia eljárások után.
Az új monoklonális szerek, amelyek a PD1-et a T-sejtek felszínére vagy a PDL1-t célozzák meg a tumorsejtek felszínén, blokkolják e 2 sejtfehérje kölcsönhatását, lehetővé téve a citotoxikus T-sejtek számára a tumorsejtek pusztulásának megindítását. Ebben az időben a kontroll pont inhibitorokat, amelyek mind a T1 limfociták felületén (Nivolumab, Pembrolizumab), mind a tumorsejtek felületén található PD-L1 receptorokon (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) hatnak, világszerte jóváhagyják és alkalmazzák. ). Ezeknek a molekuláknak a terápiás javallata továbbra is lokálisan előrehaladott vagy áttétes urothelialis carcinoma marad a kezelés második sorában, a standard kemoterápia sikertelensége után az 1. kezelési vonalon.