A kutatók megfejtik az öröklött magas vérnyomáskezelő kórházat
2015.08.08 -
Az MDC és a Charité kutatói azonosítják azt a gént, amely magas vérnyomást és rövid ujjakat vált ki.
Az érintettek örökölték a magas vérnyomást és a csontváz rendellenességeit (brachydactyly E típusú). 50 éves koruk előtt meghalnak, ha magas vérnyomásukat nem kezelik. Több mint 20 éves munka után a Max Delbrück Központ (MDC) Kísérleti és Klinikai Kutatóközpontjának (ECRC) és a Charité kutatói most azonosították azt a gént, amely kiváltja ezt a szokatlan és ritka betegséget. Hat különböző pontmutációt fedeztek fel a PDE3A génben, hat nem rokon családban. Ezek mindig magas vérnyomáshoz és a végtagok rövidüléséhez vezetnek, különösen a metacarpalis és a metatarsalis csontokhoz.
Ezzel az MDC és Charité kutatói megfejtették az első örökölt magas sótól független magas vérnyomást. Ez nem a só vese általi újrafelvételén alapul, hanem az érfal szerkezetén és működésén.
"Amikor 1994-ben elkezdtük kutatni ezt a betegséget, és Törökországban először vizsgáltuk az érintett családok közül a legnagyobbat, sem a génszekvenálás modern módszerei, sem a kiterjedt génadatbázisok nem léteztek" - magyarázza Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bähring, Friedrich C. Luft professzor kutatócsoportjának kiadványának utolsó szerzője, az örökletes betegség okának hosszú keresése.
"A genetika aranykincse"
1996-ban az egészséges és beteg családtagok genetikai felépítésének összehasonlításával a kutatócsoportnak sikerült körbevennie azt a kromoszóma régiót, amelyen belül meg kellett találni a "betegség gént". A 12. kromoszóma egy szakaszán feküdt, és becslések szerint 10 millió bázispár volt. „A gén nyomán - mondja Bähring - végül is egy 16 éves török fiú hozott minket. Gyakorlatilag ő a mi genetikai aranykincsünk. ”Nagyon magas volt a vérnyomása - mint mindenki más érintettet, vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik -, de a kezei szinte normálisak. Csak kisujjainak metacarpalis csontjai vannak kissé megrövidítve.
Több érintett személy genetikai alkatának elvékonyodása a teljes genomszekvenálás segítségével lehetővé tette, hogy dr. Philipp G. Maass, Dr. Atakan Aydin, Prof. Luft, Dr. Okan Toka, Dr. Carolin Schächterle és Priv.-Doz. Dr. Bähring nemrégiben lehetővé tette a gén és hat különböző pontmutáció megragadását összesen hat családban a világ minden tájáról. A PDE3A gén tartalmazza a foszfodiészteráz 3A enzim tervét. A hat különböző pontmutáció, amelyet a kutatók a PDE3A génben felkutattak, egyetlen DNS-építőelem cseréjéhez vezetett minden más családban. Minden csere megváltoztatja az enzim egy aminosavat.
Egy gén - két különböző klinikai kép
De hogyan okozhat egy gén, ha mutálódott, két olyan betegséget, mint a magas vérnyomás és a rövid ujjak? Az ECRC kutatói erre magyarázatot adnak kutatási munkájuk során. A PDE3A gén foszfodiészterázának feladata az összes sejtben előforduló két másodlagos hírvivő anyag, a cAMP (ciklikus adenozin-monofoszfát) és a cGMP (ciklikus guanozin-monofoszfát) mennyiségének szabályozása, és ezáltal aktivitásuk időtartamának szabályozása.
A PDE3A gén mutációi azonban ahhoz a tényhez vezetnek, hogy a foszfodiészteráz enzim aktívabb, és így a cAMP másodlagos hírvivő anyagból túl sokat átalakít AMP-vé (adenozin-monofoszfát), vagyis a sejtnek túl kevés a rendelkezésre álló cAMP. Ennek az a következménye, hogy az érintett családtagokban a kis artériák érfalának simaizomsejtjei egyre inkább megosztódnak. Ennek eredményeként az érizomréteg megvastagszik, az erek pedig keskenyednek és merevednek, ami növeli a vérnyomást. Ezenkívül a vaszkuláris izomsejtek túl alacsony cAMP-szintje az erek fokozott összehúzódásához is vezet.
De mit tesz az alacsony cAMP-szint a végtagcsontok fejlődésében? Az a gén, amely az E típusú brachydactylya csontrendszeri rendellenességet kiváltja, a PTHLH (mellékpajzsmirigy-hormonhoz hasonló hormon). A porcsejtekben a cAMP által aktivált transzkripciós faktor (CREB) kötődik a gén kontrollrégiójába. Ez a tényező biztosítja a gén olvasását és befolyásolhatja a porc növekedését. Ha a porcsejtben túl kevés a cAMP, akkor ez a mechanizmus megszakad. Ez a metacarpalis és a metatarsalis csontok rövidüléséhez, és ezáltal az ujjak és a lábujjak rövidüléséhez vezet. Például egy pontmutáció két különböző betegséget okozhat az emberben a sejtszignál átadásának megváltoztatásával.
Új perspektíva a magas vérnyomás kialakulásához
A kutatók rámutatnak, hogy az általuk vizsgált magas vérnyomás a családokban független az érintettek sófogyasztásától. Eddig a kutatások azt feltételezték, hogy az élelmiszerekben lévő túl sok só károsítja a vesét, és ezáltal növeli a vérnyomást. "Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy a magas vérnyomás ezen genetikailag örökletes formájának kialakulásához csak az erek és nem a vesék fontosak" - hangsúlyozza Bähring e kutatás fontosságát.