A lipidanyagcsere szabályozása pajzsmirigyhormonokkal - A hipotalamusz szerepe
Catherine Hottin 1, Bastien Simoneau 1 és Hervé Le Stunff 2
1 M1 Egészségbiológia, Párizs-Saclay Egyetem, 91405 Orsay, Franciaország
2 A táplálékfelvétel csapatának molekuláris neuroendokrinológiája, Université Paris-Sud, CNRS UMR 9197, Institut des neurosciences Paris-Saclay (Neuro-PSI) - CNRS UMR 9197, Orsay, Franciaország
Harmadik éve a Párizs-Sud Egyetem által felajánlott "Jelátvitel fiziopatológiája" oktatási modul keretein belül a Párizs-Saclayi Egyetem "Biológia és Egészségügy" mestere hallgatói szembesültek az író tudósokkal. 8 legutóbbi tudományos cikket választottak ki a sejtjelzés területén, eredeti eredményeket bemutatva, keresztül különféle kísérleti megközelítések, a gazda-kórokozó kapcsolatoktól a terápiás újításokig terjedő témákban, beleértve a máj szignálját és az anyagcserét. Az oktatócsapattal végzett előkészítő munka után a hallgatók párokban szerveződtek, majd a kutatók irányításával elkészítették a News eredményeit, amelyek kiemelték a tanulmány legfontosabb eredményeit és eredetiségét. Nagyra értékelték ezt a tudományos cikkek megírásának kezdeményezését, és amint elolvassátok, lelkesek ezért a munkáért! E hírek közül kettő ebben a számban jelenik meg, a többi a korábbi számokban szerepelt.
A cikk a Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0) által meghatározott feltételek mellett jelent meg, amely korlátozások nélkül engedélyezi a felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen adathordozón, az eredeti kiadvány helyes hivatkozása esetén.
Oktatási csapat
Karim Benihoud (professzor, Párizs-Sud Egyetem)
Sophie Dupré (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Olivier Guittet (előadó, Párizs-Sud Egyetem)
Hervé Le Stunff (professzor, Párizs-Sud Egyetem)
Sorozatot Laure Coulombel koordinálja.
A pajzsmirigyhormonok központi hatása befolyásolja a perifériás lipidanyagcsere szabályozását az autonóm idegrendszeren keresztül
A perifériás lipid anyagcsere szabályozása a hipotalamuszban lévő pajzsmirigyhormonok hatására. A pajzsmirigyhormonok (T3) injekciója a hipotalamuszba stimulálja a máj zsírképződését és a barna zsírszövet termogenezisét. A máj lipidszintézisének stimulálása a parasimpatikus idegrendszer vagus idegén keresztül történik. Ez megnöveli a DGAT1-et kódoló mRNS expresszióját, amely katalizálja a DAG trigliceridekké történő átalakulását. Ellenkezőleg, a T3 a barna zsírszövetre hat keresztül a szimpatikus idegrendszer, amely a glükóz és a lipidek fokozott felszívódásához és a mitokondriális aktivitás növekedéséhez vezet. Ez összefügg az UCP1-et kódoló mRNS fokozott expressziójával, amely stimulálja a termogenezist, amelyet a májból származó trigliceridek táplálnak. Végül ez a termogenezis lehetővé teszi az energiafelhasználás növekedését, ami súlycsökkenéshez vezet. AMPK: AMP-aktivált protein-kináz; DAG: diacilglicerin; DGAT1: diacilglicerin-O-acil-transzferáz 1; SNPS: paraszimpatikus idegrendszer; SNS: szimpatikus idegrendszer; T3: trijód-tironin; TG: trigliceridek; UCP1: fehérje leválasztása 1.
Melyek ennek az információnak a kommunikációs csatornái a hipotalamusz ventro-mediális magja és a perifériás szövetek között? A szerzők feltételezték, hogy az autonóm idegrendszer közvetítő lehet. Valójában a paraszimpatikus idegrendszer vagotomiával történő blokkolása elnyomja a pajzsmirigyhormonok ventro-mediális magba történő injekciójának a máj lipogenezisére gyakorolt hatását, de nem termogén hatását. A pajzsmirigyhormonok stimulálják a barna zsírszövet szimpatikus tónusát, amelyet a β3-adrenerg receptorok aktiválása jellemez. Érdekes, hogy ezen receptorok farmakológiai gátlása megszünteti a pajzsmirigyhormonok termogén hatását.
A pajzsmirigyhormonok központilag működnek a hipotalamusz AMPK gátlásával
Történelmileg az AMPK (AMP-aktivált protein-kináz) köztudottan szabályozza a lipidanyagcserét és közvetíti a pajzsmirigyhormonok termogenezisre gyakorolt központi hatását [3]. Az AMPK domináns negatívjának expressziója a ventro-mediális magban utánozza a pajzsmirigyhormonok hatásait, ami arra utal, hogy az AMPK gátlása közvetíti ezen hormonok hatását a hipotalamuszban. Ezt a következtetést támasztja alá Miguel Lopez csoportja, aki kimutatta, hogy az AMPKα konstitutívan aktív formájának túlzott expressziója a ventro-mediális magban gátolja a pajzsmirigyhormonok hatásait a májban és a barna zsírszövetben. A központi magban a szteroidogén faktort (SF1 1) expresszáló neuronokról ismert, hogy szerepet játszanak az anyagcsere szabályozásában [7]. Érdekes módon a szerzők kimutatták, hogy az AMPK-pálya specifikus törlése ezekben az SF1 neuronokban utánozza a pajzsmirigyhormonok központi hatásait. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ezek a hormonok szabályozzák a lipid anyagcserét keresztül az AMPKα1 gátlása SF1 neuronokban.
A pajzsmirigyhormonok aktiválják a termogenezist a barna zsírszövetben, gátolva a hipotalamusz endoplazmatikus retikulumának stresszét
Mivel az AMPKα szerepet játszik a lipid anyagcsere szabályozásában, a szerzők meghatározták az AMPK pajzsmirigyhormonok általi gátlásának hatását a hipotalamuszban jelen lévő lipidekre [8]. Míg a legtöbb lipid szintje a pajzsmirigyhormonokra reagálva emelkedik, másrészt a keramidoké csökken. A keramidok azonban hipotalamusz lipotoxicitást fejtenek ki azáltal, hogy stresszt indukálnak az endoplazmatikus retikulumon (ER), ami súlygyarapodást eredményez [9]. Ezért a pajzsmirigyhormonokra adott válaszként a keramidok szintjének csökkenése az ER stresszének csökkenésével jár, ami az UPR fehérjék csökkenését eredményezi (kibontakozott fehérje válasz) és a GRP78 növekedése (glükóz-szabályozott fehérje 78, a család családjának kísérője) hősokk-fehérje) (2. ábra). Ezenkívül az AMPKα túlzott mértékű expressziója a ventro-medialis magban megakadályozza az ER stressz pajzsmirigyhormonok általi gátlását. Tehát úgy tűnik, hogy ezek stimulálják a barna zsírszövet termogenezisét azzal a funkcióval, hogy gátolják a keramidok szintézisét és az ER stresszt a hipotalamusz szintjén.