A lisztérzékenység genetikai hajlam (HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DQ7); Egyetemi Sürgősségi Kórház
A lisztérzékenység genetikai hajlam (HLA-DQ2, HLA-DQ8, HLA-DQ7)
Információ Tábornok
A cöliákia (más néven cöliákia, glutén intolerancia, glutén enteropathia, cöliákia vagy nem trópusi folyadék) egy olyan krónikus gyulladásos emésztési rendellenesség, amelyet a glutén bevitele okoz, és amely megakadályozza a tápanyagok, vitaminok és ásványi anyagok felszívódását a belekben. Az egész életen át tartó érzékenység jellemzi a glutén alkoholban oldódó frakcióit: búza-gliadint és árpából, rozsból és zabból származó prolaminokat, a genetikailag hajlamos embereknél fellépő érzékenységet. A gluténfrakciók közül a gliadin a legmérgezőbb komponens. Ez nem allergia, hanem a T-limfociták által közvetített autoimmun betegség, amelyben a vékonybélből származó szövet transzglutamináz az élelmiszer gliadinnal maga az autoantigén képződik. Mivel csak bizonyos HLA antigének kötik meg a gliadint és mutatják be az immunrendszernek, a betegség ezen antigének hordozóiban fordul elő. Ez megmagyarázza ennek a betegségnek a családi jellegét: az érintett személyek első fokú hozzátartozóinál 10% -os prevalenciát, a monozigóta ikreknél pedig a betegség akár 70% -os egyezőségét regisztrálják.
A lisztérzékenység meglehetősen gyakori a lakosság körében, Európában 1: 200-1: 500 prevalenciával. A nőket 2-3-szor jobban érinti, mint a férfiakat.
A cöliákia patogenezisében szereplő egyéb autoimmun gyulladásos betegségekhez hasonlóan az inkriminált genetikai tényezők (bizonyos HLA antigének jelenléte), a test gluténterhelése, valamint más, nem kellően jellemzett tényezők, amelyek kedveznek a megnyilvánulások megjelenésének egyes genetikai hajlamú embereknél.
A coeliakia iránti fogékonyságot bizonyos HLA 2. osztályú allélok adják a HLA-DQ régióban. Így a legtöbb betegnek (90-95%) a HLA-DQ2 heterodimert a DQA1 * 05 és DQB1 * 02 allélok kódolják, míg
5% mutatja a HLA-DQ8 heterodimert, amelyet a DQA1 * 03 és DQB1 * 0302 allélok kódolnak. A legtöbb beteg haplotípusa DR3-DQ2 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201), vagy heterozigóta a DR5-DQ7/DR7-DQ2 (DRB1 * 11/12-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301/DRB1 * 07- DQA1 * 0201-DQB1 * 0202). Ez azt jelenti, hogy az a-láncból és β-láncból álló DQ2 dimer molekulát kódolhatják az ugyanazon kromoszómán elhelyezkedő DQA1 * 0501 és DQB1 * 0201 allélok (cisz konfiguráció - 1A ábra) vagy a DQA1 * 0505 és DQB1 * allélok. 0202 különböző kromoszómákon helyezkedik el (transzkonfiguráció - 1A. Ábra). A DQA1 * 05 és DQB1 * 02 negatív betegek gyakran pozitívak a DRB1 * 04-DQA1 * 03- DQB1 * 0302 haplotípusra (DR4-DQ8 haplotípus). A DQ8 molekulát szintén egy α lánc alkotja, és egy β láncot ugyanazon a kromoszómán elhelyezkedő allélok kódolnak (cisz konfiguráció - 1C. Ábra). Nagyon ritkán a betegek vagy csak a DQ2 heterodimer (a DQ2 heterodimer fele) α láncát (* 0501 vagy * 0505) vagy csak a β láncát (* 0201 vagy * 0202) hordják.
1. ábra DQ2 és DQ8 molekulák képződése
A HLA-DQ2 genotípus betegségre való hajlam autoszomális-domináns vagy autoszomális recesszív módon terjed, a szülők hajlamos HLA genotípusától függően (lásd 2A. Ábra). A HLA-DQ8 genotípus betegségre való hajlam autoszomális-domináns.
Ábra. 2 A DQ2 (A) és DQ8 (B) érzékenység átadásának módja azokban a családokban, amelyekben az egyik szülő bemutatja a megfelelő hajlamosító HLA haplotípust, a másik pedig nem mutatja be ezt a haplotípust. A HLA-DQB1 * 0302 variáns mindig a HLA-DQA1 * 03 szekvenciával együtt öröklődik a kapcsolati egyensúlyhiány miatt.
(A lisztérzékenységhez igazítva, génértékelések)
Mivel az általános populáció 30% -ánál a celiaciához társult HLA-allélok egyike található (DQ2 és/vagy DQ8 heterodimert kódolva), és az egyik vagy mindkét heterodimerrel rendelkezőknek csak 3% -ánál alakul ki a betegség, ezen allélok azonosítása nem állapítja meg a diagnózist, hanem csak egy megnövekedett kockázat. Másrészt a celiaciához társuló HLA allél hiánya gyakorlatilag kizárja ezt a diagnózist.
A cöliákia diagnózisát a bélnyálkahártya biopsziájának elvégzése igazolja, amely jellegzetes változásokat mutat (elváltozások súlyossága változó, az atrófiától a bélbolyhok eltűnéséig).
Bizonyos betegségek, különösen az autoimmunok, a lisztérzékenységben szenvedő betegeknél tízszer gyakrabban fordulnak elő, mint az általános populációban. Egyidejűleg a lisztérzékenység gyakran tünetmentes: Duhring herpetiform dermatitis, szelektív Ig A-hiány, primer biliaris cirrhosis, Sjögren-szindróma, I. típusú cukorbetegség, Down- vagy Turner-szindróma, Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, osteoporosis, autoimmun thyreoiditis.
A gluténnak való kitettség kötelező ahhoz, hogy a lisztérzékenység genetikai érzékenységű embereknél forduljon elő. Ezt bizonyítja az elváltozások és tünetek hiánya a lisztérzékenységben szenvedőknél, akik gluténmentes étrendet folytattak.
A glutén struktúrájú fehérjéket megnövekedett prolin- és glutamin-tartalom jellemzi, ami viszonylagos ellenállást biztosít számukra az enzimatikus lebomlással szemben, és így lehetővé teszi számukra a makrofágok felszínén a DQ2 vagy DQ8 molekulákhoz való kötődéshez és stimulálja a CD4 + T-sejteket. Valójában azokat a T-sejteket, amelyek gluténpeptidekkel reagálnak DQ2 vagy DQ8 molekulák jelenlétében, izoláltak a lisztérzékenységben szenvedő betegek nyálkahártyájából. Másrészt a normál nyálkahártyából izolált T-sejtek még a DQ2 embereknél sem reagálnak a gluténra.+.
Ábra. 2 A cöliákia patogenezise
A szöveti transzglutaminázt (tTG) a celiakia fő autoantigénjeként azonosították. Kóros körülmények között az extracellulárisan felszabaduló transzglutamináz (tTG) magas glutamintartalmú fehérjékkel (vagy azok hidrolíziséből származó peptidekkel) komplexeket képezhet, például a búzában. Ezek a komplexek neonatigének, amelyek specifikus antitestek termelését is stimulálhatják; Diagnosztikai szempontból az anti-tTG antitestek érzékenysége és specificitása meghaladja a 95% -ot a lisztérzékenységre.
Ajánlások a HLA hajlam allélok meghatározására
• tüneti betegek, akiknek egyértelmű anti-tTG antitest szintje van, vagy a bélnyálkahártya biopsziájának eredménye nem meggyőző;
• korábban tüneti betegek, akik a gluténmentes étrend bevezetése után tünetmentessé váltak, és akik nem kívánják elvégezni a glutén provokációs tesztet;
• tüneti betegek, akik nem reagálnak a gluténmentes étrendre;
• differenciáldiagnózis olyan betegnél, akinek a celiaciához hasonló tünetei vannak;
• a lisztérzékenységben szenvedő betegek első és második fokú rokonai;
• a fent említett kockázati csoportba tartozó betegek értékelése.
Összefoglalva, a teszt hasznos a lisztérzékenység kizárására és a veszélyeztetett betegek azonosítására.
Ajánlások a HLA hajlam allélok meghatározására
nem meggyőző a bélnyálkahártya biopsziában;
• korábban tüneti betegek, akik a gluténmentes étrend bevezetése után tünetmentessé váltak, és akik nem kívánják elvégezni a glutén tesztet;
• tüneti betegek, akik nem reagálnak a gluténmentes étrendre;
• differenciáldiagnózis olyan betegnél, akinek a celiaciához hasonló tünetei vannak;
• a lisztérzékenységben szenvedő betegek első és második fokú rokonai;
• a fent említett kockázati csoportba tartozó betegek értékelése.
Összefoglalva, a teszt hasznos a lisztérzékenység kizárására és a veszélyeztetett betegek azonosítására.
Begyűjtött minta - vér jön.
Betakarítási konténer - vakuainer, amely antikoagulánsként EDTA-t tartalmaz.
Betakarított mennyiség - amennyit a vákuum megenged.
A bizonyíték elutasításának okai - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták; hűtött vagy fagyasztott minták.
Tesztstabilitás - 7 nap 2-8ºC-on.
Módszer és az eredmények értelmezése
Módszer - láncpolimerizációs reakció (PCR) agarózgél-elektroforézissel történő kimutatással/Dynal SSP technika (specifikus szekvenciájú primerek); A HLA-DQA1 és a HLA-DQB1 genotípusokat a lisztérzékenységhez kapcsolódó allélok jelenlétének vagy hiányának kimutatására határozzuk meg.
Az eredmények értelmezése
A HLA hajlamú DQ2 és DQ8 allélok negatív eredménye gyakorlatilag kizárja a lisztérzékenység diagnózisát, és rendkívül alacsony kockázatot jelez (
A hajlamos HLA allél azonosítása egy személyben kumulatív 3% -os kockázatot jelent a lisztérzékenység kialakulásában.
A lisztérzékenységben szenvedő személy első fokú rokonának, aki ugyanazt a hajlamosító allélt hordozza, a betegség kialakulásának akár 40% -a is fennáll.
Csak a HLA DQ8 genotípussal rendelkező embereknél sokkal alacsonyabb a kockázat, mint a csak HLA DQ2 genotípussal rendelkezőknél.
A betegség súlyosságában nincs különbség csak a HLA DQ8 genotípusú betegek és a csak HLA DQ2 genotípusú betegek között.
Mind a HLA-DQ2, mind a HLA-DQ8 genotípusú embereknél nincs nagyobb a betegség kockázata, mint azoknál, akiknek csak a HLA DQ2 genotípusa van; másrészt ezeknek az embereknek nagyobb a valószínűsége a betegség kialakulásának, mint azoknak, akiknek csak a HLA DQ8 genotípusuk van.
A DQB1 * 02 allél elleni homozigozitás egy DQ2 + személynél ötször nagyobb kockázatot jelent a lisztérzékenységre, mint más DQ2 + embereknél. A DQB1 * 02 allél elleni homozigozitásról gyakrabban számolnak be klasszikus lisztérzékenységben szenvedőknél, mint atípusos megnyilvánulásoknál, valamint refrakter sprue vagy enteropathiával társult T-sejtes lymphoma esetén. sejtes limfóma = EATL).
Azoknál az embereknél, akiknek csak a DQ2 heterodimer fele van - csak a HLA-DQA1 (* 0501 vagy * 0505) VAGY HLA-DQB1 (* 0201 vagy * 0202) (de nem mindkettő) variáns, de nem mindkettő - celiakia alakulhat ki, de a kockázat nagyon alacsony bemutatva a teljes heterodimert.
Azokat az embereket, akiknél hajlamos HLA allélot diagnosztizáltak, 3-5 évente szerológiai úton ellenőrizzük.
Határértékek és interferenciák
A hajlamosító HLA allél azonosítása nem bizonyítja a lisztérzékenység fennállását.