A megfelelő étrend végül is a megoldás, minden terápiás probléma megoldása PDF Free

A farmakokinetikai alapoktól az egyéni terápiás válaszig: Világos fogalmak a kezelés sikeréhez A helyes étrend végül is megoldás minden terápiás problémára? Prof. Dr. MI. Müller Természettudományi Farmakológiai Intézet A J. W. Goethe Egyetem Biocentruma 60438 Frankfurt am Main

10 oldal a Lancet-ben (Impact Factor. Egyszerű eliminációs étrend (víz, rizs, cukor, hús) (a lehető legszabadabb az allergén fehérjéktől, például tej, gabonafélék stb.) Néhány héten belül látványos javulást mutat. De: Nyílt tanulmány valódi vakítás nélkül. Nincs jelzés az eliminációs étrend kockázatairól.

A farmakokinetikai alapoktól az egyéni terápiás válaszig: Világos fogalmak a kezelés sikeréhez 1. Megfelelő neurobiológia 2. Világos farmakológiai cél 3. Különböző farmakokinetika Prof. Dr. MI. Müller Természettudományi Farmakológiai Intézet A J. W. Goethe Egyetem Biocentruma 60438 Frankfurt am Main

Az egyes ADHD-jelölt gének mindegyike önmagában magyarázza a variancia csak egy kis részét. Faraone és mtsai., J Clin Psychiatry 67, Suppl. 8 (2006)

A DAT reprezentációja az emberben modern képalkotással (PET, pozitronemissziós tomográfia vagy SPET, egyetlen fotonemissziós tomográfia) 1. Indirekt: dopamin felszabadulása pl. a metilfenidát a [11C] racloprid dopamin D2 receptorhoz való kötődésének csökkenéséhez vezet. 2. közvetlen: [11C] -metilfenidát (123 J-Altropan) megkötése

Közvetett DAT-mérés a D 2 -foglalkozás csökkentésével Volkow és munkatársai metilfenidátja szerint, J Neurosci (2001)

Az ADHD-ben a striatum DAT-sűrűségének növekedése az életkor növekedésével csökken a dopamin transzporter (DAT) kötődési potenciálja (11 C Altropan-nal nyert) az ADHD-s betegek életkorától függően Spencer és mtsai., Biol Psychiatry (2005)

Az ADHD-betegek agyában a dopamin transzport sűrűségében bekövetkező változások eredményei változóak, a változás tendenciája jelenleg Volkow és mtsai., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

Nem a DAT, hanem a D2/D3 receptorok? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

A dopamin és a noradrenalin szabályozza a prefrontális figyelmet és az impulzivitást Arnsten, J Pediatr (2009)

A prefrontális kéreg a figyelem során kiszűri a búzát a pelyvából. Arnsten, J Pediatr (2009)

A gének és a tünetek kapcsolatának integratív modellje az ADHD Tripp és Wickersnél, Neuropharmacology 2009

Metilfenidát (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO kémiai és farmakológiai családfa NH 2 efedrin O OCH 3 NH 2 amfetamin (AMP) HN metilfenidát (MPH)

A neuronális dopamin (DAT) vagy noradrenalin (NET) és a vezikuláris (VMAT) amin transzporter gátlása amfetamin, metilfenidát és atomoxetin által NET DAT VMAT amfetamin +++ ++ ++ metilfenidát ++ +++ - atomoxetin +++ - -

Az atomoxetin, a reboxetin, a dezipramin (SNRI) és a guanfacin α 2 (szomatodendritikus autoreceptor) preszinaptikus noradrenerg neuron vezikulum α 2 -autoreceptor β α 1 α 2 (α 2A) SNRI guanfacine posztszinaptikus neuron ACCNC NA) Adenilát-cikláz-foszfolipáz C hiperpolarizációval aktivált csatornák, amelyek ciklikus nukleotidokkal szabályozhatók

Preszinaptikus neuron DOPAC lebontása a glia-ban HVS DOPAC-ig Mito MAO vezikulum Tyr TH DOPA DDC tirozin H + DA NA DA 5-HT H + aktiv. gátolni. DA DA felszabadulás - DA D 2 receptor Az amfetaminok gátolják a vezikuláris transzportert Az amfetaminok gátolják a DAT és a NET dopamin transzporter DA lebomlását a gliaban HVS-re (COMT-n keresztül) GD 1 -, D 5 receptorok s AC G i D 2 -, D 3, D 4 receptorok A K + a posztszinaptikus neuront csatornázza

60 mg metilfenidát orális beadása csökkenti a DAT elérhetőségét. A dopamin D2 (DA D2) receptor elérhetőségének (B max/K d) mértéke a striatumban placebo és orális MP után. Az orális MP mellett a striatumban a B max/K d csökkenése az extracelluláris DA növekedését tükrözi. MP, metil-fenidát-hidroklorid; DA, dopamin. Volkow és mtsai., Biol Psychiatry (2005)

A metilfenidáttal végzett kezelés csökkenti a megnövekedett DAT sűrűséget. Krause, K.H. et al. A dopamin transzporter és a neuro képalkotás figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességben. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. et al. A metilfenidát csökkenti a dopamin receptor és transzporter rendszert figyelemhiányos hiperkinetikus rendellenességben szenvedő gyermekeknél (ADHD). Neuropediatrics 34: 77-80 (2003) barlang: a még mindig jelenlévő metilfenidát (kötődés) közvetlen hatása a DAT elérhetőségére Spencer szerint nem zárható ki teljesen és mtsai. (2002)

A neuronális dopamin (DAT) vagy a noradrenalin (NET) és a vezikuláris (VMAT) amin transzporterek gátlása amfetamin, metilfenidát és atomoxetin által +++ - -

Preszinaptikus neuron DOPAC lebontása a glia-ban HVS DOPAC-ig Mito MAO vezikulum Tyr TH DOPA DDC tirozin H + DA NA DA 5-HT H + aktiv. gátolni. DA DA felszabadulás - DA D 2 receptor Az amfetaminok gátolják a vezikuláris transzportert Az amfetaminok gátolják a DAT és a NET dopamin transzporter DA lebontását a gliaban HVS-re (COMT-n keresztül) GD 1 -, D 5 receptorok s AC G i D 2 -, D 3, D 4 receptorok K + a posztszinaptikus idegsejteket csatornázzák

Atomoxetin a dezipraminnal összehasonlítva Atomoxetin ki (nmol/l) Dezipramin NET 5 4 DAT 1500> 10 000 SERT 80 180 H 1> 1000 60 α 1> 1000 100 5-HT 2> 1000 350 M> 1000 66 N + -csatorna- Blokkolók +++

Guanfacine ADHD Alpha2 agonistában, hasonlóan a klonidin vérnyomáscsökkentőhöz (Estulic) Relatív szelektivitás a központi idegrendszer posztszinaptikus alfa2A receptoraihoz, kevesebb vérnyomáscsökkentő és szedáció

Metilfenidát, atomoxetin, guanfacin, hasonló terápiás hatások az ADHD-ban, de eltérő célpontok A NET a DAT feladatát vállalja a prefrontális kéregben. A NET láthatósága más struktúrákban is. Az agy három aminerg rendszerének kiterjedt funkcionális keresztkötése

Az atomoxetin hatása az extracelluláris noradrenalin (NE) és a dopamin (DA) koncentrációjára a patkány prefrontális kérgében Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Az atomoxetin és a metilfenidát hatása az extracelluláris dopamin koncentrációra a patkányagy különböző régióiban Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Limbikus rendszer Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Terület tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Agyalapi mirigy Mesencephalon Nuclei raphes Cerebellum Noradrenerg sejttest Szerotoninerg sejttest Dopaminerg sejt test Pons Medulinerolin szabályozó sok

A három rendszer funkcionálisan összekapcsolt 5-HT2A NE neuronok esetén 5-HT2C DA neuronok esetében

Az amin transzporterek specifitása vagy ígéretlensége noradrenalin transzporter (NET) dopamin> noradrenalin> adrenalin dopamin transzporter (DAT) dopamin >> noradrenalin> adrenalin

A farmakokinetikai alapoktól az egyéni terápiás válaszig: Világos fogalmak a kezelés sikeréhez 1. Megfelelő neurobiológia 2. Világos farmakológiai cél 3. Különböző farmakokinetika Prof. Dr. MI. Müller Természettudományi Farmakológiai Intézet J. J. Goethe Egyetem Biocentruma 60438 Frankfurt am Main

Metabolizmus Az MPD farmakokinetikája A hatóanyag 2 enantiomer keveréke (d- + l-treo). A terápiás hatás a d-metilfenidáton alapul. A metilfenidát teljes felszívódása orális beadás után. Elimináció észterázok által végzett hidrolízissel. 53% Gyors elimináció (t1/2 kb. 2 óra), a hatás rövid időtartama miatt

Viszonylag kicsi az egyének közötti eltérés a metilfenidát parmacokinetikájában (Markowitz és mtsai. 2000 szerint) AUC, a terminális eliminációs fázis felezési ideje, a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) és a maximális koncentráció (Cmax) a metilfenidát esetében hat egészséges alany esetében, akiknek egyetlen orális adagjuk volt MPH, majd 30 perc múlva 0,6 g/kg ETOH 15 perc alatt. AUC látszólagos felezési ideje t max C max ng/ml/óh ng/ml NO 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RH 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 kredit 68 2,1 1,0 27,3 LB 57 5,1 4,0 15,9 Átlag 48 3,6 2,2 14,6 SD 12 1,4 1,3 6,8

A metilfenidát plazmaszintje ADHD-ben szenvedő gyermekeknél napi 3x 10 mg (gyors felszabadulás) vagy napi egyszeri 36 mg (lassú felszabadulás, Oros-Technologie, Concerta) Volkow és mtsai., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918

Kereskedelmi készítmények késleltetett metilfenidát felszabadítással Dóziserősség IR/ER galenikák Hatóanyag: Methylphenidate Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 mikropellet (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 mikropellet Ritalin LA 20, 30, 40 mg 50/50 mikropellet Trenk, 2006 szerint

Az atomoxetin (Strattera) problémamentes farmakokinetikája, de a terápiás hatékonyság hetekig tart (hasonlóan a guanfacine-hoz) felszívódás 100% -os biohasznosulás 94-63% t max eliminációs felezési idő metabolizmus 1-2 óra 5 óra (20 óra - lassú anyagcsere) citokróm P450 2D6 (barlang: 2D6 inhibitorok, például paroxetin

A metilfenidát viszonylag kicsi terápiás plazmatartománya Swanson és Volkow, 2003

Spencer és mtsai. 2006 Világos kapcsolat a metilfenidát plazmaszintje és a DAT elfoglaltság között. Nyers adatok Dopamin transzporterek foglaltsága (%) Azonnali felszabadulás (max. 14,1 ± 3,7) Osmotikus felszabadulás (max. 17,7 ± 4,7) NET) kb. A dopamin transzporter receptor elfoglaltságának és a plazma d-metilfenidát koncentrációinak összefüggése egészséges alanyokban azonnali felszabadulás (N = 6) vagy ozmotikus felszabadulás (N = 6) metilfenidát plazma d-metilfenidát koncentráció (ng/ml) egyszeri adagjának beérkezése után