A metabolikus homeosztázis az öregedő gyógyszertudományok középpontjában
Catherine Terret 1 és Florence Solari 2, 3, 4, 5 *
1 Center Léon Bérard, 69000 Lyon, Franciaország
2 Lyon Egyetem 1, 69000 Lyon, Franciaország
3 Inserm U1052, Lyoni Rákkutató Központ, 69000 Lyon, Franciaország
4 CNRS UMR5286, lyoni rákkutató központ, 69008 Lyon, Franciaország
5 Jelenlegi cím: CNRS UMR 5534, Genetikai, Molekuláris és Sejtfiziológiai Központ, 69622 Villeurbanne, Franciaország
Az elmúlt évtizedekben az öregedés molekuláris leírásának jelentős előrelépése számos olyan mechanizmust tárt fel, amelyek meghosszabbíthatják az élettartamot. Ezek az eredmények feltárták a különféle típusú stresszekre adott sejtes válasz jelentőségét a hosszú élettartam szabályozásában. A sejtvédelem mechanizmusainak felhasználásával a stressz felborítja az anyagcsere egyensúlyát a sejt, de a test szintjén is. Így a testnek egész élete során alkalmazkodnia kell környezetéhez a rendelkezésre álló erőforrások felhasználásának optimalizálásával. Ez a cikk az irodalom adatait ismerteti, amelyek leírják az anyagcsere központi szerepét a hosszú élettartamban és az életkorral összefüggő patológiákban, különösképpen szemléltetve a kalória-korlátozás hosszú élettartamra és a rák kialakulására gyakorolt hatását.
Az elmúlt évtizedben az öregedésben résztvevő gének és molekuláris útvonalak vizsgálatára irányuló tanulmányok nagyon eredményesek voltak, és az öregedésért felelős számos mechanizmus azonosításához vezettek. Ezek az eredmények összességében a sejtek és organizmusok képességét mutatják be a stressz érzékelésére és a stressz kezelésére, mint az egészséges és hosszú élet kritikus tényezőjét. Ezek a molekuláris utak szorosan kapcsolódnak egy szervezet teljes anyagcseréjéhez. Valójában a környezeti stressz rengeteg védekező mechanizmust vált ki, amelyek energiát igényelnek, miközben a szervezetnek energiát kell allokálnia az alapvető funkciók fenntartására. Életünk során tehát alkalmazkodnunk kell a különböző stresszekhez, miközben optimalizáljuk az energiafelhasználást. Jelen áttekintés célja az irodalom azon adatainak kiemelése, amelyek alátámasztják az anyagcsere döntő szerepét az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek modulátoraként, amint azt az étrend korlátozásának az élettartamra és a rák kialakulására gyakorolt jótékony hatása is szemlélteti.
Az élettartamot genetikai és környezeti tényezők határozzák meg
(→) Lásd A. Brunet cikkét, a lap 316. oldalát
Összefoglalva, ezek az adatok azt mutatják, hogy az élettartam modulálható az evolúció során konzervált jelátviteli utakkal, amelyek részt vesznek az anyagcsere szabályozásában, ezek a modulációk lehetnek genetikai vagy környezeti természetűek.
A kalória-korlátozás hatása a hosszú élettartamra: a génektől a mechanizmusokig
Az élettartam szabályozásában részt vevő fő kalóriakorlátozó tényezők. Ez a diagram az érintett jelátviteli utak egyszerűsített ábrázolását adja, a pontozott vonalak közvetett interakciókat képviselnek. Csak néhány fő effektort említenek, amelyekre közvetlen bizonyíték van a hosszú élettartamban betöltött szerepükre vonatkozóan. Ezek a jelátviteli útvonalak modulálhatók egyrészt a TOR-ot gátló rapamicinnel, másrészt metforminnal és resveratrollal (amelyek közvetlen célpontjairól még mindig folynak a viták).
Ezenkívül a FOXA⁄PHA-4 [14], NRF2⁄SKN-1 [23], FOXO⁄DAF-16 [17], HSF1⁄HSF-1 (hősokk-faktor fehérje 1) [24] és HIF1/HIF-1 (hipoxia-indukálható faktor 1) [25] elnyomta a különféle kalória-korlátozási protokollok hosszú élettartamra gyakorolt hatását is C. elegans. Jelenleg a különféle effektorok, a szövetek, amelyekben működnek, és a metabolikus változásokhoz való viszonyuk a kalória-korlátozásra adott válasz során nem teljesen tisztázott. Mindezen effektorok jellemzője azonban az, hogy részt vesznek a különböző stresszekre (fehérje, oxidatív, hipoxiás stb.) Adott sejtreakciókban, a kimutatásuktól kezdve a transzkripciós és poszttranszlációs program létrehozásáig. módosítások, amelyek lehetővé teszik a sejt számára, hogy alkalmazkodjon hozzá.
Kalória-korlátozás és rák
A kalória-korlátozás a rák előfordulását is csökkenti. Az 1980-as években már publikált munka leírta, hogy a kalória-korlátozásnak alávetett egerek nemcsak életük meghosszabbodását, hanem a spontán rákos megbetegedések előfordulásának 50% -os csökkenését is mutatták [26]. Újabban egy rhesus majmokon végzett 20 éves longitudinális vizsgálat hasonló eredményeket jelentett [11]. A tumor növekedésének gátlásában szerepet játszó molekuláris és sejtes mechanizmusok még mindig nem ismertek. A laboratóriumunkban végzett legutóbbi munka azonban érdekes utakat nyit meg.
Az slcf-1 gén, új szereplő az élettartam meghosszabbításában C. elegans
Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a rák és az öregedés kapcsolatát egy teljes szervezetben, csapatunk több éve tanulmányozza a PTEN-foszfatáz szerepét (foszfatáz és tenzin homológ) élettartamának szabályozásában C. elegans. PTEN után a második leggyakrabban mutált gén p53, emberi szilárd daganatokban. Munkánk kimutatta, hogy a PTEN fehérje szabályozó doménjei, amelyek fontosak a tumorgenezisben betöltött szerepe szempontjából, szintén részt vesznek a hosszú élettartam modulálásában C. elegans [27]. Az élettartam PTEN általi szabályozása magában foglalja különösen az I/IGF1-R jelátviteli út negatív szabályozását, de függetlenül a P53-mal, a FOXO-val és az SMG-1 szerin-treonin-kinázzal való funkcionális kölcsönhatását is [28]. Munkánk azt is feltárta, hogy a PTEN szerepet játszik az élettartam meghosszabbításában a kalória korlátozásra reagálva. Valójában a PTEN által ellenőrzött többi út azonosítására szolgáló képernyő, amely beavatkozik az élettartam meghosszabbításába, lehetővé tette számunkra, hogy azonosítsunk egy új szereplőt ebben a folyamatban, a gént slcf-1 amely egy feltételezett piruvát transzportert kódol.