A metformin alkalmazása a sterilitási terápiában policisztás petefészek-szindrómában - PDF

Ulmi Egyetemi Klinikai Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Klinika Igazgató: Dr. med. R. Kreienberg Nőgyógyászati ​​endokrinológia és reproduktív orvoslás szekció vezetője: Dr. med. J. Weiss A metformin alkalmazása sterilitási terápiában policisztás petefészek szindrómában Értekezés az orvosi doktori fokozat megszerzéséről az Ulmi Egyetem Orvostudományi Karán Ziad Atassi Hamburg 2007

alkalmazása

Megbízott dékán: Prof. Dr. Klaus Michael Debatin 1. Előadó: Prof. Dr. C. Brucker 2. előadó: Prof. Dr. H. Schreiber PhD nap: 2008. június 19

Kedves szüleimnek és kedves feleségemnek

Tartalom Fejezet Megnevezés Oldal Tartalom Rövidítések . I III 1 Bevezetés 1 1.1 A sterilitás meghatározása és jelentése . 1 1.2 Sterilitási terápia gonadotropinokkal . 1 1.3 A policisztás petefészek szindróma (PCOS). 2 1.4 A munka kérdései és céljai 7 2 Betegek és módszerek 9 2.1 Betegek 9 2.2 A vizsgálat menete. 11 2.3 Adatgyűjtés . 15 2.4 Etikai alkalmazás . 16 2.5 Statisztikai elemzések. 16 3 eredmény. 18 3.1 recfsh adag . 18 3.2 A stimuláció időtartama . 20 3.3 Testméretek és vérnyomás. 21 3.4 Endokrinológiai értékelések 33 3.5 Szérum lipoproteinek, lipidek és koleszterin . 48 3.6 Glükóz 57 3.7 Inzulinrezisztencia. 59 4 Megbeszélés 62 4.1. A PCO-szindróma és az inzulin szerepe. 62 4.2 Az inzulin által közvetített hiperandrogenémia. 62 I.

4.3 Metformin a policisztás petefészek szindróma sterilitási terápiájában - lehetséges kérdések: 4.4 A metformin alkalmazása policisztás petefészek-szindróma kezelésében - korábbi megállapítások 4.5 Saját eredményeink értékelése - Hivatkozás irodalomra . 63 64 68 4.6 Metformin terhesség alatt 70 4.7 Következtetés és kilátások 70 5 Összefoglalás. 74 6 Irodalom. 75 II

Rövidítések BMI DHEAS DBP FSH HDL LDL HMG HOMA IGF NE IVF LH-NMR színkép: PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recFSH FIA AUC T/H ECLIA RIA IGF ADH IUI Bodymassindex Dihydroepiandrosterone-szulfát diasztolés vérnyomás follikulus stimuláló lipoprotein nagy sűrűségű lipopause-lipopormrotein-lipophosphate-menopauzális sűrűségű Gonadotropin homeosztázis modell értékelése Az inzulin, mint a növekedési faktor Nemzetközi egységek in vitro megtermékenyítésben Luteinizáló hormon Mellékvese kéreg Polycystás petefészkek Policisztás petefészek szindróma Szisztolés vérnyomás Nemi hormon kötő globulin változó számú tandem ismétli a gonadotropin felszabadító vegyi anyagot Immun assay Radioimmuno assay inzulinszerű növekedési faktor antidiuretikus hormon intrauterin inszemináció III

Míg az LH szintje megemelkedik, az FSH szintje változatlan vagy akár csökken. Yen szerint a kóros LH/FSH arány a tüszőérettség hibájához és stromalis hiperpláziához vezet, a hiperandrogenémia és az anovuláció maximális megállapításával. Ennek eredményeként a perifériás átalakulás révén állandó ösztrogén termelődik a petefészkekből és a mellékvesékből származó androsztenedionból. A megnövekedett ösztrogénszint a szérumban általában az ösztrogén extraglanduláris eredetét jelzi a policisztás petefészek szindrómában szenvedő nőknél (10). Ez az ösztrogén túltermelés növeli az agyalapi mirigy érzékenységét a GnRH iránt és csökkent FSH-szintet okoz. Yen szerint ez bezárja a PCO-szindróma ördögi körét (75). Az 1. ábra a PCO-szindróma kialakulásának ezt a komplex folyamatát mutatja ismét diagram formájában. Az inhibint felelőssé teszik a túl alacsony FSH-szint további okaként (11), amelynek vizsgálata azonban nem volt része a tanulmánynak. 4

Agyalapi mirigy érzékenysége a GnRH LH-ra (szekréció gyakorisága; amplitúdója) FSH Fokozott ösztrogénszint Perifériás zsírszövet Androgén ösztrogének Petefészek Androgén termelés FSH kötött aromatizáció Androgén indukálta follikuláris atresia Fokozott androgén szintű mellékvese 1. ábra: A policisztás petefészek-policisztás patológiája, PCO: LH: luteinizáló hormon, GnRH: gonadotropin felszabadító hormon) 5

A cél itt megtudni, hogy a gonadotropinokkal végzett stimulációs terápia mennyiben javítható előzetes kezeléssel vagy egyidejű metformin-kezeléssel. Jelen tanulmányban a metformin kezelés hatását vizsgálták a stimuláció menetére a recfsh alkalmazása során, valamint a hormonális és metabolikus paraméterekre a policisztás petefészek szindrómában szenvedő sterilitású betegeknél. Mivel a résztvevők száma korlátozott, kísérleti tanulmányról van szó. 8.

1. táblázat: A beteg profilja a vizsgálat kezdetén, összes kollektív (n) 16 Átlagos életkor (években) 28,7 Átlagos menstruációs életkor 12,6 Korábbi sterilitási kezelés 9 Korábbi terhességek 3 Átlagos BMI 30,4 BMI száma> 27 7 Hirsutizmus száma 4 Oligomenorrhoea száma 9 Amenorrhoea száma 2 Egyéb ciklus patológiák száma 4 A teljes tesztoszteron száma> 0,86 ng/ml 2 Az SHBG száma 3,1 ng/ml 3 Hyperinsulinemia 0 Szonográfiailag meghatározott policisztás petefészkek száma 16 (magyarázat: BMI = testtömegindex (kg/m²); T = teljes tesztoszteron; SHBG = Nemi hormon kötő globulin) 2.2 A vizsgálat menete 2.2.1 Diagnosztika A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgálatra kiválasztott betegeket részletesen tájékoztatták a vizsgálat céljáról és menetéről, valamint a metformin esetleges mellékhatásairól. A menstruációs ciklusra, korábbi betegségekre, műtétekre és terhességekre vonatkozó általános anamnéziás kérdésekre, valamint a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos kérdésekre már a szokásos 10

Az inzulin értékeket fluoreszcencia immunvizsgálattal (FIA) mértük. Minden értékre kettős meghatározást végeztünk, így a maximálisan megengedett 8 pg/ml pontatlanság az ovuláció bekövetkezésének jelzésének minősült. A progeszteronszint meghatározásával sárgatest elégtelenség is diagnosztizálható. A következő beszélgetés során értékelték és dokumentálták a metformin esetleges mellékhatásait és az általános állapotot. 12.

2.2.5. Stimulációs terápia rekombináns FSH-val (recfsh) Ha a metformin vagy a placebo beadásától számított 35 napon belül nem történt ovuláció, akkor a rekombináns FSH (recfsh) stimulációs terápiát a 35. napon kezdték meg. Ezt az eljárást sematikusan mutatja a 2. ábra is. A betegek kezdetben naponta 75 nemzetközi egység (NE) recfsh-t kaptak. 14 nap elteltével, ha a stimuláció sikertelen volt, az arány hetente 75 NE-vel nőtt az ovulációig. Ezután az IUI vagy az ütemezett nemi aktus időben megtörtént. A metformin vagy a placebo beadását változatlanul folytatták a recfsh-vel végzett stimulációs terápia során. Ha a terhesség nem eredményezett, ugyanazt a sémát megismételték. Legfeljebb 3 ciklust hajtottak végre. A metforminnal végzett kezelés nem haladhatja meg a 6 hónapos időszakot vizsgálati körülmények között. Metformin 3 x 500 mg/nap vagy placebo Nincs ovuláció: A stimuláció napi 75 NE recfsh-vel kezdődik, 0. nap 35 max. 6 hónap 2. ábra: A vizsgálat sematikus menete (röviden: NE = nemzetközi egységek; recfsh = rekombináns FSH). 14-én

A recfsh dózis eredményeivel szemben azonban a két csoport közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns a stimuláció időtartamát tekintve. A szükséges recfsh dózis és a stimuláció időtartamának megfelelő vizsgálata azt mutatta, hogy a statisztikai marginális területek és az átlagértékek jelentősen eltérnek a gyógyszer és a kontroll csoport között. A metformincsoport megerősítő elemzéséből származó P-értékek a recfsh-dózis 0,05-ös értékét mutatták, de azt mutatják, hogy itt nincs jelentőség. (2. táblázat) 2. táblázat. Leíró és megerősítő elemzés minden placebo és metformin csoportra vonatkozóan Min P25 Medián P75 Max átlagos P recfsh (NE) Metformin 600 830 825 970 1050 870