A nekroptosis segíthet az immunrendszerben a rák elpusztításában
Új kutatások arra utalnak, hogy a sejthalál szabályozott formájának, az úgynevezett nekroptózisnak a tumorsejtekben vagy azok körül történő kiváltása elősegítheti az immunrendszer megszabadulását a rákos sejtektől. A nekroptosis a sejthalál robbanásveszélyes formája, amelynek során egy sejt általában megduzzad, majd felszakad. A tanulmány során a kutatók azt találták, hogy az egerekben tumor nekroptózisban szenvedő sejtek injektálása immunválaszt váltott ki a tumorokkal szemben.
Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének (NCI) által finanszírozott, 2019 júniusában a Science Immunology című tanulmányban a kutatók egy vírust is használtak gének szállítására olyan fehérjék számára, amelyek nekroptózist hajtanak végre a tumorsejtekben. E kezelés kombinációja az immunterápia általános formájával rendkívül hatékonynak bizonyult az egerekben a daganatok eltávolításában. Andrew Oberst, a washingtoni egyetem immunológusa, aki a projektet vezette, ígéretesnek tartja ezeket a kísérleti kísérleteket.
Nekroptosis teszt egereken
A test számos különböző sejthalálozási módszert alkalmaz, hogy megszabaduljon a kóros, káros vagy felesleges sejtektől. A kutatók úgy vélik, hogy a nekroptózis a szervezet módszere a vírussal fertőzött sejtek elpusztításában - magyarázta Dr. Oberst. A necroptotikus sejtek elárasztják a sejteket körülvevő területet olyan kis jelzőmolekulákkal, úgynevezett citokinekkel, amelyek gyulladást válthatnak ki és vonzzák az immunsejteket.
"Bármilyen rákkezelés célja a rákos sejtek elpusztítása, de fontos a sejtek pusztulásának módja" - mondta Dr. Konstantin Salnikow, az NCI rákbiológiai részlegének programigazgatója. A rákos sejtek hatékonyabb eltávolítása érdekében a szervezetből "át kell térnünk az immunválaszt kiváltó rákkezelésekre" - mondta Dr. Salnikow.
Először Dr. Oberst csapatának meg kellett vizsgálnia, hogy a nekroptosis kiváltása segít-e az immunrendszernek a rákos sejtek elleni küzdelemben. Korábbi vizsgálatokból ismert volt, hogy a nekroptózis megkezdéséhez aktiválniuk kellett a RIPK3 protein-kinázt, amely a sejt más fehérjéivel együttműködve elindítja az önmegvalósítás folyamatát.
Annelise Snyder, a doktor Oberst laboratóriumában végzős hallgató aktiválta a tumorsejtekben található RIPK3 fehérjét, hogy nekroptotikusvá váljanak. Ezután nekroptotikus sejteket injektált az egerek bőre alá ültetett melanoma- vagy adenocarcinoma-daganatokba. A nekroptotikus sejtek lelassították a tumor növekedését és elősegítették az egerek tovább élését, mint amikor Dr. Snyder apoptotikus sejteket injektált a tumorokba. Az apoptózis a szabályozott sejtpusztulás rendezettebb formája, mint a nekroptózis, amely nem bocsát ki gyulladásos jeleket a környező szövetekbe. Ezután Dr. Snyder aktiválta a RIPK3 fehérjét a normál sejtekben, és ugyanazt az eredményt találta: A necroptotikus sejtek daganatokba történő beadása lelassította növekedésüket és elősegítette az egerek hosszabb életét. A megállapítás - mondta Dr. Oberst - azt mutatta, hogy a haldokló sejtek aktiválják a tumor immunválaszát, amely nem függ az immunrendszertől, felismerve a rákos sejtek specifikus markereit.
"Kezdetben azt gondoltuk, hogy a válasz a daganatos sejtektől függ, amelyeknek el kell pusztulniuk, de a nekrotikus sejtek megváltoztatják a tumor mikrokörnyezetét, hogy immunsejteket toborozzanak a területre" - mondta Dr. Oberst.
Más vizsgálatok kimutatták, hogy a necroptotikus sejtek gyulladásos jeleire volt szükség a tumor növekedésének lassításához. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a necroptotikus sejtek olyan típusú immunsejtek fagocitáit toborozzák és aktiválják, amelyek képesek lenyelni és lenyelni a nem kívánt sejteket. Amikor a rákos sejteket a nekroptotikus sejtek bevezetése előtt fluoreszcens fehérjével jelölték, ezek a fluoreszcens fehérjék elérték a fagocitákat, ami azt mutatja, hogy az aktivált immunrendszer felszívta a tumorsejteket.
Az immunrendszer stimulálása
Ahelyett, hogy nekroptotikus sejteket injektáltak volna egérdaganatokba, a kutatók azt találták, hogy ehelyett egy vírus segítségével a RIPK3 gén aktivált formáját juttathatják el a tumorsejtekhez. A vírussal fertőzött tumorsejtek és az aktivált RIPK3 kiváltotta a nekroptózist, lassítva a tumor növekedését és növelve az egér túlélési idejét.
Dr. Oberst szerint a jövőben a RIPK3 terápiás megközelítésének tekintheti az emberek terápiás megközelítését. A beadás módjától függetlenül - vírus, RNS-injekció vagy nanorészecskék felhasználásával - az enzim aktív formájának előállítása daganatokban valószínűleg segít elnyomni növekedésüket.
Végül a tanulmány kimutatta, hogy az egerek immunitásgátlóval történő kezelése és a nekroptosis kiváltása a tumorban egyidejűleg szinergikus hatást fejtett ki. Vagyis a kombináció sokkal hatékonyabban ölte meg a rákos sejteket, mint a kezelési megközelítés önmagában, teljesen megszüntette a daganatokat a legtöbb egérben, és megakadályozta, hogy azonos típusú rákos sejtek új daganatot alapítsanak.