A női nemi hormonok szerepe a menopauzában (1) - Orvosi élet
2002 óta az orvosi világ két részre szakadt: az egyik úgy véli, hogy a menopauza idején az ösztrogén fáj, a másik meg akarja érteni a jelenséget és folytatja annak beadását.
Úgy tűnik, hogy a tesztoszteron és az ösztradiol egyaránt véd a szívroham ellen. De akár egy pontig. Ezt a pontot még meg kell állapítani, mivel számos olyan tanulmány létezik, amelyek ellentmondó adatokat mutatnak be. De ez volt a fordulópont?
Honnan jött a vita?
Az egész a Nők Egészségügyi Kezdeményezésének (WHI) tanulmányával kezdődött, amelyet 1993-ban indítottak el, és 2002-ben 10 év után leállt egy ágra (WHI, 2002, 2004). A tanulmány annak bemutatására készült, hogy a menopauzában lévő ösztrogén blokkolja a stroke előfordulását (különösen a miokardiális infarktus).
Azért hagyták abba, mert az alkalmazott ösztrogén és progeszteron növelte a myocardialis infarctus és a stroke előfordulását az érintett nőknél, érvénytelenítve a munkahipotéziseket. Addig a dolgok zökkenőmentesen haladtak: a témával kapcsolatos hasonló tanulmányok nem jelezték a vihart. ŐRŐL szólt (Szív és ösztrogén/ progesztinpótló tanulmány) és az MWS (Million Women Study).
Azóta, 2002-ben, az orvosi világ két részre szakadt: az egyik úgy véli, hogy a menopauzás ösztrogének károsak, egy másik a jelenség megértésére és a menopauzás ösztrogének továbbadására törekszik.
A cikk az ajánlások után folytatódik
Ars Medici
A kissejtes rák kivételével alkalmazott bronchopulmonalis rák diagnosztikai stratégiái
Ars Medici
Szívelégtelenség a hematológiai betegben: az antineoplasztikus kezelés költségei
Ezért bár nyilvánvalóan a WHI (Irányítóbizottság) következtetésével zárultak, a menopauza idején az ösztrogénre vonatkozó kutatások felrobbantak (lásd alább, valamint az irodalomjegyzéket).
Meglepő módon hazánkban a legtöbb orvos, valamint a
pácienseik nem hajlandók hormonokat adni vagy kapni, mert attól tartanak, hogy nem alakul ki mellrák (lásd alább), és nem szívroham. A félelem és a mechanizmusok tisztázása érdekében a következő megközelítést javaslom.
Ez változás kora betegség vagy "állapot"?
A menopauza kifejezést állítólag Gardanne francia orvos képzelte el 1812-ben. Mások szerint a menopauzát 1821-ben Charles Négrier (1792-1862) francia orvos "hozta létre" (lásd Singh, 2002). Körülbelül 160 éve az orvoslás a menopauzát betegségnek tekinti.
Aztán a második világháború utáni tudományos felfedezéseket követően, amikor az első petefészekhormonok előálltak, az orvosi világ a menopauzát "állapotnak" tekintette. A legtöbb orvos manapság a menopauzát a nők evolúciójának "fiziológiai állapotának" tekinti (Blacke, 2006, Riecher-Rössler, 2007, a Nemzetközi Menopauza Társaság definícióit veszi át).
A menopauza még "átmeneti" állapotnak is tekinthető, bár nincs meghatározva, hogy mi az átmenet. Ebből a szempontból a menopauza a menstruáció végleges abbahagyása lenne, ami a petefészek működésének elvesztése miatt következne be; a perimenopauza a menopauza előtti időszak, amikor a menopauza hormonális, biológiai és klinikai vonatkozásai csak most kezdenek megjelenni, a menopauza utáni első év végéig; a menopauza a menopauza utáni idő lenne.
A menopauza betegség
Az orvostudomány előrehaladt. Ezen előrelépés révén kiderült, hogy a méh miért nem működik tovább a menstruáció előidézésében: a petefészek ösztrogén hiánya. A hormonok hiánya azonban már nem tekinthető "állapotnak", hanem egy betegségben "szindrómának"!
Ismét meg kell jegyeznem, hogy egyesek nem ismerik a különbséget a "feltétel" és a "szindróma" között. Ban,-ben endokrinológia, egy vagy több hormon működését szindrómaként határozzák meg, nem "állapotként", sem "betegségként", ami hipo-, hiper- vagy normofunkciót eredményez (eu-). Például hypothyreosis, hipoösztrogenizmus, hyposomatotropizmus, hyperparathyreosis,
hiperkortikizmus stb.
Egyesek a posztmenopauza kifejezést használják annak hangsúlyozására, hogy a klinikai jelenségek jóval a méhciklus leállása után haladnak. Időbeli kritériumok mellett a perimenopauza kifejezést használják, és nem patogén vagy patofiziológiai.
Ellenérvként annak a ténynek, hogy a menopauza betegség, egyesek a "korai petefészek-meghibásodás" kifejezést használják, bár a patogenezis és a tünetek azonosak ("és a menopauza tüneteit is okozzák").
Patogén szempontból a klinikai helyzet azonos: elsődleges hipoösztrogenizmus. A betegség az ösztrogén hiánya a Turner-szindrómás betegeknél is, patogén, amelyet a petefészkek hiánya jellemez, és genetikailag az X-kromoszóma hiánya jellemzi.
Ezekben a nőknél, akik születésüktől fogva „menopauzában vannak”, az ösztrogén hormonok beadása a várható élettartam növekedéséhez vezetett a cukorbetegség, az oszteoporotikus törések és a stroke előfordulásának csökkentésével (Mette H. Viuff, 2019)!
A menopauza betegségként való felfogásának másik érve a petefészkek által potenciálisan termelt petesejtek száma és a nő életében felhasznált petesejtek száma. Azt mondják, hogy a petefészkeket 0,5-1 millió petesejt/petesejt termelésére építik, amelyek születéskor megfigyelhetők.
A pubertáskor 300 000 petesejt/petesejt funkcionális potenciálját becsülik (Johnson, 2005). Ezek közül maximum 540 használható 12 év és 57 év között - azaz 45 év x 12 hónap - Ez a születési potenciál 0,05% -0,1% -át vagy a születési potenciál 0,18% -át jelentené. pubertás.
Ami nem jellemző a test egyik szervének vagy szövetének funkcionális tartalékaira. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az emlősök (kísérletileg egerekből származnak az adatok) képesek az egész életen át petesejteket termelni (Johnson, 2005).!
Egy kis fiziológia
Az ösztrogének szteroid hormonok. Helyileg, a váladék helyén, a petefészekben és szisztémásan hatnak az egész testben. A szaporodásban elfogadott szerepük mellett az ösztrogének fiziológiásan működnek, hogy fenntartsák a „célnak” tekintett különféle szervek, például az agy, a szív és a csontok egészségét és normális működését.
A szintetizált ösztrogén mennyisége a menopauza idején/után jelentősen csökken. Az ösztrogénszint azonban nem kimerült. A posztmenopauzális ösztrogén szintézis és anyagcsere folytatódik a célszervekben, a szöveti szteroid szintje magasabb, mint a periférián mért szint.
A jelenség előfordulásának mértéke nőnként és ugyanazon testen belül szervenként változik. Ezenkívül úgy tűnik, hogy minden szervnek határozatlan ösztrogénküszöbe van, amely alatt az elfogadott kísérleti vagy megfigyelési modelltől függően az ösztrogénhiányhoz kapcsolódó tünetek jelentkeznek.
Ez részben magyarázza a menopauzás nőknél megfigyelt változó tüneteket és az ösztrogénterápia szokásos dózisára adott eltérő válaszukat (Notelovitz, 2006). Fiziológiailag három ilyen ösztrogén hormon van a szervezetben: ösztradiol, ösztriol és ösztron. Ezekhez hozzáadódik a progeszteron és az androgének.
Az ösztradiol a petefészekben termelődik a follikuláris sejtekben, amelyek a tesztoszteront a stromális sejtekből veszik fel és "aromatizálják" a 3. helyzetbe. Az ösztradiol egy része az ösztronból származik. Az ösztradiol (E2) a keringő ösztrogének körülbelül 90% -át képviseli, a plazmaszint változó, 50 pmol/l (1-2-3. Nap) és 200 pmol/l között van a nemovulációs fázisban, és legfeljebb 1500-2000 pmol/l a peteérés (2. ábra).
Az ösztradiolt 1933-ban azonosították. Az első terápiás injekciót, az ösztradiol-benzoátot 1936-ban állította elő a Schering AG. Az etinilösztradiolt először Schering gyártotta 1938-ban, amikor a fogamzásgátló kezelésbe bevezették.
A második természetes ösztrogén az ösztron (E1), egy "fordított tesztoszteron", egy keton. A plazma szint 60 pmol/l és 750 pmol/l között van (az ovulációs csúcsnál). Az ösztront az androsztenedion nevű tesztoszteron prekurzorból szintetizálják, és ez az első ösztrogén, amelyet 1929-ben azonosítottak, és az első injekciós ovarectomia (TheelinR) formájában.
Az ösztront "másodiknak" tekintik, bár ugyanabban a koncentrációban fordul elő, mert a mag szintjén nem az ösztron, hanem az ösztradiol receptorai vannak. Az ösztron (E3) a harmadik természetes ösztrogén. Ez egy ösztradiol, egy másik –OH csoporttal, a 16. pozícióban. A vérszint nagyon alacsony, 20 pmol/l és 40 pmol/l között van.
Az ösztriol szintje terhesség alatt körülbelül 1000-szer emelkedik, egyértelmű fiziológiai magyarázat nélkül. A menopauza előtti időszakban az E2/E1 arány az E2 mellett szól. Posztmenopauzában az E1 növekszik.
Az ösztrogénmennyiség kimerülése a menopauzánál rendkívül egyedi, mert a szervezet képes átalakítani a szteroidokat ösztradiollá. Különösen a petefészek stroma (androsztenedion és tesztoszteron) és a mellékvese kéreg (DHEA) által termelt androgének.
Ösztrogénreceptorok (ösztradiol)
Az ösztrogén aktivitás szintje a receptor reaktivitásától is függ. Az ösztrogén befogadása két ösztradiol (ER) receptor formájában történik, úgynevezett alfa és béta (ERa és ERb) (Pereţianu, 2016).
Sejteloszlásuk egyéni, csakúgy, mint hatékonyságuk. Például a központi idegrendszerben a gabaerg sejtek érzékenyek az ösztrogénre az ERa révén (Pereţianu, 2017). Az ösztrogén fölötti "progesztinkontroll" hiánya endometrium rákhoz vezet (Blacke, 2006).
A receptor sűrűségét tekintve a következő szervek tekinthetők "szupersztárnak": agy, máj, zsírszövet, szív- és érrendszer, csont, bőr, belek, immunrendszer
(limfociták) (Barakat, 2016).
A koszorúér szintjén az E2 (White, 2006) hatása a környezeti tényezőktől, a szomszédos értágítóktól vagy érszűkítőktől függ (lásd 3. ábra). Az E2 hatása a koszorúér endotheliumára (sertéskísérlet) (White, 2006): A. 10 mmol PGF2a injekciót követően, egy erős vállalkozó, 1000 nmol 17bE2-ig adtuk be. Az E2 hatás értágító, blokkolja az összehúzódást. B.
A koszorúér dilatációjának nitrogén-oxiddal történő propil-arginin blokkolása után a 17bE2 beadása érszűkületet eredményez; NO hiányában a 17aE2 nem rendelkezik ezzel a hatással, azaz közvetlenül értágító. Ez a kísérlet megmutatja, hogy miért vannak következetlen eredmények az ösztrogén menopauza során történő alkalmazásában.
Az ERb jelenléte a vastagbélben antiproliferatív és pro-apoptotikus hatással bír (Topi, 2017), ami az ösztrogén pozitív hatására utalhat a bél nyálkahártyájára. Az ösztrogén egyik legfontosabb célszerve az agy.
Ezen túlmenően ezen a szinten a tesztoszteront aromatizálják ösztradiollá, amely folyamat a férfiak szexuális viselkedését, libidóját és gonadotropin-szabályozását feltételezi [Pereţianu, 2015]).
Az ízesítés hiánya a libidó vagy a homoszexuális viselkedés csökkenéséhez vezet. Az ösztradiol hiánya, például a menopauza, növeli a stroke kockázatát (Lee, 2010). Sőt, az idegsejtekbe adott ösztradiolról kimutatták, hogy növeli az idegsejtek számát, szinapszisait, mielinizációját és összekapcsolhatóságát (4. ábra) (Riechter-Rössler, 2007).
Az ösztradiolt a progenitor sejtek stimulálásának tényezőjének tekintik (Carreau, 2003) a hippocampusban. Úgy tűnik azonban, hogy e sejtek hiánya képezi a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór patogenezisének alapját. Úgy tűnik, hogy ezek a védőhatások az ER típus stimulálásával jelentkeznek (Shekhar, 2017).
A neuroprotekció másik mechanizmusa az, amelyen keresztül az E2 agyi értágulatot produkál (Shekhar, 2017) (5. ábra). A gonadotropinok és az ösztradiol közötti visszacsatolási folyamat szintén a pericerebrális szövetben megy végbe. Az agyalapi mirigyben az ösztradiol az ER révén blokkolja a gonadotróf hipofízis sejtek aktivitását (termelnek LH-t és FSH-t).
Itt is a tesztoszterontól az ösztradiolig terjedő aromatizáció hiánya a gonadotropinok növekedéséhez vezet. Ezért a megnövekedett LH/FSH ösztrogén hipoprodukciót jelent, akár általános, akár helyi. A nyálkahártya fontos célszövet, különösen ezen a szinten a B-limfocitákban. Az E2 előnyösen stimulálja a szekréciós IgA-t (Pereţianu, 1996).
A legújabb kutatások (Lu, 2019) azt mutatják, hogy a memóriát és a megismerést neuronális szinten az ösztradiol, leggyakrabban a tesztoszteron helyi aromatizációs folyamata támogatja.
Az aromatizáció blokkolása mellrákos gyógyszerekkel, például anasztrozollal nagymértékben csökkenti a memóriát. Ezenkívül a prosztatarákban a here kémiai elzáródása révén a tesztoszteronszint csökkenése depresszióhoz vezet (Patasius, 2019), az ösztradiolra csökkent neuronális aromatizáció révén.
Empirikus álláspont
A hipoösztrogenizmus szindróma, akárcsak a hypothyreosis? A válasz igen!" Amikor kora előtt megjelenik
50–55 éves, „petefészek-elégtelenségnek” hívják (Bizottság Nőgyógyászati Gyakorlattal, 2017), és megfelelő kezeléssel jár. A szindróma "végső" megnyilvánulása valójában a "menopauza".
Az hypothyreosis idősekben nem "állapot", hanem szindróma, míg az életkori hipoösztrogenizmust (menopauza) "állapotnak" tekintik? Valami nincs rendben. Egy másik példa az életkori hiposzomatotropizmus, amelyet szindrómának, nem pedig "állapotnak" tekintenek.
Ebből a szempontból vannak olyan öregedésgátló terápiák, amelyek szomatotrop hormonokat, pajzsmirigyhormonokat és újabban nemi hormonokat alkalmaznak. Más szavakkal, a menopauza a szindróma, nevezetesen a hipoösztrogenizmus megnyilvánulása.
A kérdés így hangzott: "Mikor jelenik meg a hipoösztrogenizmusnak nevezett szindróma?". Az ösztrogénszintről ismert, hogy az életkor előrehaladtával csökken. Ismét összehasonlítjuk azzal, hogy mi történik a szervezetben hypothyreosis szindróma esetén: úgy véljük, hogy ha az FT4 10 pmol/l alá csökken, a TSH pedig 4 NE/ml fölé emelkedik, akkor a klinikai hypothyreosis diagnózisa érvényes; Ha az FT4 nem csökkent 10 pmol/l alá, a szindróma diagnózisa szubklinikai hypothyreosis.
Nyilvánvaló, hogy ezek a szindrómák tulajdonképpen biológiai jellegűek, és nem klinikai jellegűek, mivel előfordulhat, hogy nincsenek hypothyreosis jelei. Mi az a szint, amelyen a hipoösztrogenizmust figyelembe lehet venni? Nyilvánvaló, hogy a szindróma meghatározó eleme a gonadotropinok szintje, szemantikailag korrelálva a hypothyreosis tirotrop szintjével (6. ábra).
Úgy tűnik, hogy az E2-FSH arány kissé eltér az FT4 és a TSH arányától. Pajzsmirigy alulműködés esetén az első TSH nő, az FT4 normális periódus marad; a jelenséget szubklinikai hypothyreosisnak nevezik. Az E2-FSH kapcsolat megfordul: az FSH növekszik, miután az E2 nyilvánvalóan alacsony.
De az előző ábrából egy másik jelenség származik: a csökkenés rendkívül egyedi, mind az összeget, amelyből levonják, mind a csökkenés modelljét tekintve. Az E2 csökkenő inflexiója és az FSH inflexiós növekedése közötti intervallum körülbelül két év (Dennerstein, 2007).
Ha az LH/FSH értéke 12 NE/ml fölé emelkedik, akkor a test primer petefészek-hipogonadizmusban van (nyilvánvalóan az ovuláción kívül, ahol az LH/FSH növekszik). Vagy más szavakkal, a klinikai értelmezés a következő: ha a "premenopauzában" szenvedő nőnél hiper-LH-hemémiát és hiper-FSH-hemémiát diagnosztizálnak, akkor hipoösztrogenizmusban szenved, még akkor is, ha az ösztradiolémia "normális". A pajzsmirigyre alkalmazott terminológiával kapcsolatban ebben az esetben szubklinikai hipoösztrogenizmusról kell beszélnünk!
Több szerv károsodása
A "menopauza" nevű szindrómát nem a méh előjogának kell tekinteni, hanem az ösztrogén célpontjának tekintett összes szerv klinikai megnyilvánulásának kell tekinteni, amely korrelál a gonadotropinok biológiai szintjével.
Ezeknek a szerveknek a (viszonylag) hipoösztrogenizmussal járó szenvedését a "menopauza" nevű szindrómában kell megállapítani. A "premenopauza" során a kórokozó mechanizmus ugyanaz: petefészek hipoösztrogenizmus. Aminek a kórokozó definíciójának helyét kellene támogatnunk, nem pedig időbeli.
Mikor csökken a kogníció és az emlékezet, korrelálva az ösztradiol szintjével annak érdekében, hogy kijelenthessük, hogy a jelenség menopauzával jár? Kimutatták, hogy a jelenség 3-4 évvel a menstruáció megszűnése (szünet) előtt jelentkezik. Mikor kezd a csont elveszíteni a csonttömeget, ezt a jelenséget ma az ösztradiol csökkenésének tulajdonítják?
Kimutatták, hogy a jelenség körülbelül 2-3 évvel a menstruáció leállítása előtt jelentkezik. Mikor kezdődik a bőr kiszáradása és a hiperpigmentáció öregedése, a hipoösztrogenizmussal kapcsolatos jelenség? A klinikai jel 5-6 évvel a menstruáció leállítása előtt jelentkezik.
Valójában a menopauza minden jele és tünete akkor jelentkezik, amikor az ösztradiol szintje az inflexiós határ alá esik (lásd fent). A klinikai összefüggés csak az E2-re érvényes, a gonadotropinokra nem (Dennerstein, 2007). De a gonadotropinok fontosak az elsődleges hipoösztrogenizmusnak nevezett szindróma - például petefészek - diagnosztizálásában.
Empirikusan a problémát vizsgálva végül felmerülnek a kérdések:
- az ösztrogénkezelés akkor érvényes, ha a petefészek abbahagyja ösztrogén aktivitását?
- mikor kezdődik az ösztrogén kezelés? Az ösztroterápia bevezetésének ideje összefüggésben állhat azzal az idővel, amikor a hipoösztrogenizmus első jelei megjelennek.?
Címkék: változás kora posztmenopauzális tünetek ösztrogén szteroidok tesztoszteron ellentmondásos menopauza menstruáció Endokrinológia funkcionális tartalékok