A paroxetin hatékonysága szorongásos zavarral összefüggő nem pszichotikus depressziós rendellenességekben
Absztrakt
Klinikai Pszichiátriai Kórház „Al. Obregia „Bukarest
A huszadik század utolsó évtizede a pszichofarmakológiai forradalom jelentős szakaszaként a szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) "fellendülését" jelentette: fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, szertralin és paroxetin. Isaac M. (1999) egy nemrégiben megjelent áttekintő cikkében megjegyzi, hogy jelenleg az SSRI-k terápiás javallatainak kiszélesítésére irányul az első vonalbeli kezelés nemcsak a depresszió, hanem a szorongásos rendellenességek, vagy mindkettő esetében. fontos szomatikus komorbiditás, például ischaemiás szívbetegség. Például a paroxetin hasznosságát a szociális fóbiában nemrégiben hangsúlyozták.
DeVane C.L. (1999) elvégzi az öt SSRI gyógyszer összehasonlító elemzését farmakodinamikai és farmakokinetikai szempontból. Valójában farmakodinamikai szinten ezek a termékek rendkívül hasonlóak, éppen ezért azonos indikációkkal rendelkeznek. A különbségek farmakokinetikai szinten jelentkeznek, és ismerniük kell azokat a felíró orvosnak, hogy a vényt a beteg sajátosságaihoz igazítsák.
Mivel tanulmányunk a paroxetinre vonatkozik, vizsgáljuk meg röviden, a nemzetközileg elismert tudományos adatok fényében a paroxetin főbb farmakológiai jellemzőit.
A paroxetin egy piperidin-származék, amelynek molekulatömege 329. Ez fluor-fenil-csoportot tartalmaz. A fluorid az összes SSRI kémiai képletében megtalálható, kivéve a klórt tartalmazó szertralint. Kémiai képlete sokkal eltér a többi SSRI-től. A paroxetin-hidroklorid vízben, etil- és metil-alkoholban, sóoldatban oldódik.
A paroxetin a szerotonin újrafelvételének gátlója. A gátlási állandó (Ki), nM-ben kifejezve, 5HT esetén 1,1 és NA esetén 350, ami körülbelül 320 arányt eredményez (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). Az SSRI-k közül csak a citalopram aránya jobb (2,6-3900). Másrészt ezzel az 1,1 nM értékkel a Ki paroxetin a legerősebb SSRI-nek bizonyult (citalopram 2,6; fluvoxamin 6,2; szertralin 7,3; klomipramin 7,4; fluoxetin 25, Tulloch és Johnson, op cit).
Humán vizsgálatok megerősítették a patkány szinaptoszómákról kapott adatokat. Két módszert alkalmaztak itt: egyrészt a vérlemezke modellt (egyhangúlag elfogadták az agyi szerotonerg idegsejtekre); másrészt, és itt a paroxetin volt az első megerősített SSRI termék, a következő modellt alkalmazták: paroxetint (napi 10 - 40 mg) adtak egészséges alanyok egy csoportjának. 28 nap elteltével humán plazma kivonatot alkalmaztunk a patkány szinaptoszómákra gyakorolt hatás tanulmányozására, és megfigyeltük a szerotonin újrafelvételének gátlását (Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., 1993).
A hatás helyén a paroxetin szelektivitást mutat az idegsejtek újrafelvételével szemben, és nem a posztszinaptikus receptor helyekkel szemben (az 1A, 2 és 3 receptorok konstansai 10 000 nM nagyságrendűek).
Az állatmodellben (patkányagyban végzett radioligandummal végzett vizsgálatok) azt mutatják, hogy a paroxetin nagyon alacsony affinitással rendelkezik:
• alfa és béta adrenerg receptorok
• D2 dopaminerg receptorok
• H1 hisztaminerg receptorok
Kissé nagyobb affinitást mutattak ki a muszkarin (kolinerg) receptorok iránt: Ki = 89 nM. Ez az érték azonban csaknem 80-szor alacsonyabb, mint az 5HT (1,1 nM) esetében (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. és mtsai, 1993). A fluoxetin és a szertralin azonos tartományban vannak. Az emberi agyban ez az arány (szerotonin - muszkarin) körülbelül 3000!
Hatékonyan szívódik fel a gyomor-bél traktusból. Az orális beadás után a plazma csúcsértéke 4-10 óra. Az abszorpciót nem befolyásolja az élelmiszer vagy antacidumok egyidejű beadása (Kaye C. M., Haddock R. E., Langley P. F. et al., 1989).
Szabadon oszlik el az eritrociták és a plazma között, ezért gyorsan átjut a szövetekbe. A plazmafehérjéhez való kötődés körülbelül 95%, mint más SSRI-knél. A metabolizmus kiterjedt máj típusú, instabil katekolamin köztitermékké történő oxidációval, majd metilezéssel és végül glükuronáttal vagy szulfáttal történő konjugációval. A paroxetin metabolitok a citaloprammal, a fluoxetinnel és a szertralinnal ellentétben inaktívak (van Harten J., 1993), ami azért előny, mert nem zavarják a klinikai választ.
A kiválasztás vizelettel történik, 64% arányban, a többi ürülékkel és epével ürül. A paroxetin farmakokinetikája orálisan adva általában lineáris, és a plazma szintje a dózissal növekszik. A felezési idő körülbelül 20-24 óra (átlagosan); ugyanakkor igazolja az egyszeri adagolást. A fennsík plazmaszintje 4-14 nap alatt érhető el, ha napi 20-30 mg-ot adnak be.
A paroxetin farmakokinetikája egészséges és depressziós betegeknél hasonló. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az elimináció meghosszabbodik, ezért ajánlott a minimális dózisok (20 mg) fenntartása (Kaye et al., Op. Cit.).
A citokróm P-450 enzimjei közül a paroxetin gátolja a 2D6 enzimet (mint más SSRI-k), ami az ezen izoenzim által metabolizált bármely gyógyszer plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezet, ha ezt a gyógyszert egyidejűleg adják be (ATC, antipszichotikumok, antiarrhythmikumok).
Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) áttekinti a paroxetin klinikai tapasztalatait. E szerzők szerint a paroxetin hatékonynak bizonyult súlyos depresszióban mind fiatal, mind idős betegeknél. A hagyományos antidepresszánsoknál magasabb tolerálhatósági profilt is bizonyítottak. A paroxetin hatékony a szorongás és a depressziós rendellenességek, köztük a súlyos depresszió, a szorongásos depresszió, valamint a depresszió és a rögeszmés-kényszeres rendellenesség komorbiditása mentén. Epizodikus paroxysmalis szorongásos rendellenesség (paroxetin) jelentősen csökkenti a rohamok számát és megakadályozza a visszaeséseket.
A szorongás-depresszió komorbiditás gondolata egy nagyon aktuális tanulmányi téma, annak nyilvánvaló klasszicizmusa ellenére. Ballenger J.C. (1998) megjegyzést fűz a Nemzeti Komorbiditási Felmérés és a WHO pánikbetegség és depresszió közötti komorbiditásról szóló tanulmányához. Mindkét tanulmány bemutatja ennek a társbetegségnek a magas gyakoriságát, valamint a társadalmi funkcionalitásra gyakorolt fő hatást, különösen azokban az esetekben, amikor a diagnózis elhagyta a két entitás egyikét. Úgy gondolják, hogy a pánikrohamok jelző szerepet játszhatnak ebben a társbetegségben, így az SSRI-vel, például a paroxetinnel történő kezelés helyes megkezdése nemcsak a paroxizmális szorongásos rendellenesség megszüntetéséhez vezet, hanem a depressziós rendellenesség megelőzéséhez is, amely a szorongásos rendellenesség kialakulása során jött létre.
Rouillon F. (1999) aggódik a depresszió-szorongás társbetegség közösségi mintáiban való előfordulása miatt. A szerző a két feltétel között fennálló kapcsolatok meglehetősen bonyolult elemzésével próbálkozik. Ebben az elemzésben egy új nézőpont jelenik meg, nevezetesen a depressziós tünetek és a tudatalatti szorongás közötti összefüggés ("küszöbérték"). Ennek az elemzésnek meglehetősen világos terápiás perspektívája van, mivel a terápiás modellek evolúcióját követi a klasszikus "antidepresszáns depresszió ellen, szorongás szorongásoldó" változattól az SSRI modern képletéig, amely a szerző által elemzett összes változatban hasznos. Ebben az összefüggésben Rouillon hangsúlyozza a paroxetin hasznosságát és előnyös helyzetét a költséghatékony skálán.
Az SSRI-k új célpontjainak azonosítása és az általános influenza-tünetek gyakoribb előfordulása miatt Nowell P.D., Reynolds C.F. 3., Buysse D.J. és mtsai (1999) a paroxetin primer álmatlanságra gyakorolt hatásának tanulmányozására, más szóval arra, hogy a paroxetin, amely nem nyugtató antidepresszáns, hatékony lehet-e az álmatlanság kezelésében. Ebből a célból 15 olyan beteget követtek, akik 6 héten keresztül teljesítették az elsődleges álmatlanság DSM-kritériumait és rugalmas adagokban paroxetin monoterápiás kezelés alatt (medián dózis = 20 mg). A vizsgálatot befejező 14 beteg közül 11-nél jelentősen javult az alvás, a pittsburghi alvásminőségi index alapján mérve. E 11 beteg közül 7 nem felelt meg az álmatlanság diagnosztikai kritériumainak a vizsgálat végén. Annak ellenére, hogy egyes kvantitatív változók, köztük az EEG változások, nem voltak szignifikáns összefüggésben az alvászavar javulásával, úgy tűnik, hogy a tanulmány akkreditálja a paroxetin hasznosságát az elsődleges álmatlanság kezelésében.
Megpróbáltuk meglehetősen tömör módon reprodukálni azt az elméleti kontextust, amelybe tanulmányunk beleillik.
A vizsgálat fő célja a paroxetin hatékonyságának bemutatása a szorongásos rendellenességgel társuló nem pszichotikus depresszió kezelésében (vagyis a HAMD és a HAMA értékelési skála pontszámának 50% -os csökkenése).
A másodlagos cél a paroxetin biztonságosságának bemutatása a szorongásos zavarral járó nem pszichotikus depresszió kezelésében.
A vizsgálatot nyílt, prospektív és nem összehasonlító klinikai vizsgálati terv szerint végezték.
A vizsgált populáció 51 betegből álló csoportból állt (16 férfi és 35 nő), akiket a Pszichiátriai Klinikai Kórházból toboroztak "Prof. Dr. Al. Obregia ”III, VIII és XI szakaszai.
A felvételi kritériumok a következőket tartalmazták: 1) szorongásos rendellenességhez társuló nem pszichotikus depressziós rendellenesség diagnosztizálása (a DSM-IV szerint); 2) a 18 és 55 év közötti életkor; 3) a HAMD és a HAMA skálán elért pontszámok összességében meghaladják a 20-at; 4) a beteg írásbeli hozzájárulása a vizsgálatban való részvételhez.
A vizsgálat időtartama 1 + 12 hét volt, 2 szakaszban tagolva:
a) egy hetes lemosási szakasz (a Z-7 szűrővizsgálattól a V0 befogadó látogatásig) Ebben az időszakban a szűrővizitásra alkalmasnak ítélt betegek egyszerű, vakon végzett placebo kezelést kaptak, és minden pszichotróp gyógyszert tiltottak.
b) az aktív kezelési fázis 12 hétig tart (a V0 befogadó látogatástól a V8 utolsó látogatásig); Ebben a szakaszban azok a betegek, akik a V0 inklúziós látogatásán eleget tettek a vizsgálatba való felvétel kritériumainak, aktív kezelést kaptak, amely rugalmas dózisokban paroxetin volt, amely az evolúciótól függően a protokoll által engedélyezett egyidejű gyógyszeres kezeléshez kapcsolódott (lásd alább). Az aktív kezelés alatti látogatások ütemezése a következő volt: az első 4 hétben hetente (V1/S1, V2/S2, V3/S3 és V4/S4), majd a 6. héten (V5/S6), 8-án (V6/S8), 10 (V7/S10) és 12 (V8/S12).
A vizsgált gyógyszer paroxetinből (Seroxat®), 20 mg paroxetin szabad bázisnak megfelelő paroxetin-hidrokloridot tartalmazó tablettákból állt. A paroxetin dózisa 20-40 mg/nap volt, egyetlen reggeli adagban. A betegek 20 mg/nap standard dózist kaptak 2 hétig, a 3. héten legfeljebb 10 napon belül meg lehetett növelni a dózist, legfeljebb 7 napon belül (a kutató utasítása szerint, a terápiás választól függően). Káros hatás esetén a paroxetin adagjának csökkentése bármikor megengedett (a mellékhatás eltűnése után visszatérhetett a kezdeti adaghoz), de a vizsgálat során csak egyszer.
Az egyidejűleg engedélyezett gyógyszerek benzodiazepinekből (Flunitrazepam és Nitrazepam) és nonbenzodiazepinekből (Alimemazine, Zopiclone és Meprobamate) álltak, mindegyik látogatás során feljegyezték az indikációt, a napi dózist és az alkalmazás módját.
A felhasznált munkaeszközök a Hamilton Depressziós Skála (HAMD) 21 tételből, a Hamiltoni Szorongás Skála (HAMA), a Globális Klinikai Impressziós Skála (ICG) "betegség súlyossága" és "globális javulás", a Műveletek (GAFS). A HAMD, a HAMA pontszámok (az összes és a „mentális szorongás” és a „szomatikus szorongás”) és az ICG („betegség súlyossága” és „globális javulás”) kiértékelését minden egyes látogatás alkalmával (kezdve V0-val) végeztük, a GAFS-pontszámot a V0 látogatások során értékeltük., V4 és V8.
A kezelés biztonsági paraméterei a következőket tartalmazták: a mellékhatások, az életjelek (vérnyomás és pulzus) monitorozása, paraklinikai vizsgálatok (teljes vérkép, vérlemezkeszám, ESR, transzaminázok (TGP és TGO), vizelet összefoglaló vizsgálat, EKG) és fizikai vizsgálat (beleértve testtömeg meghatározása). A káros hatások monitorozását, valamint a vérnyomás és a pulzus mérését minden látogatás alkalmával elvégeztük, a fizikai vizsgálatot, beleértve a testtömeg mérését, a Z-7, V0, V7 és V8 látogatásokon, paraklinikai vizsgálatokat pedig a szűrővizitáson (Z- 7).
A kezdeti szakaszban 51 alany került be a csoportba, amelyek közül 16 férfi és 35 nő, közülük többségük 30 és 49 év közötti - 66,7% (1. táblázat).
1. táblázat: A csoport felépítése korcsoportok és nemek szerint Korcsoport Abszolút értékek (%)
Összes szex Teljes szex
Férfiak Nők Férfiak Nők
30 év alatt 5 3 8 31,3 8,6 15,7
30-39 év 3 7 10 18,8 20,0 19,6
40-49 év 6 18 24 37,5 51,4 47,1
50 év és + 2 7 9 12,5 20,0 17,6
Összesen 16 35 51 100,0 100,0 100,0
Minimális életkor = 17 év
Maximális életkor = 55 év
Átlagos életkor = 40,7 év
A férfiak átlagos életkora = 38,3 év
A nők átlagos életkora = 41,8 év
Az iskolai felkészültség szintje szempontjából elsősorban a középfokú végzettségűek, a férfiak 43,8% -a és a nők 65,7% -a, majd a felsőfokú végzettségűek 37,5% -a, illetve 28,6% -a (2. táblázat).
2. táblázat A köteg felépítése az oktatás szintje szerint Az oktatás szintje Teljes nem
Férfi nő
Elemi 18,8 5,7 9,8
Közepes 43,8 65,7 58,8
Superior 37,5 28,6 31,4
Összesen 100,0 100,0 100,0
A 3. táblázat összefoglalja a fő munkaeszközök kezdeti pontszámait (a V0 befogadási látogatás idején), valamint az aktív kezelés 12 hete alatt regisztrált variációt. A bemutatott adatok a vizsgálat során megfigyelt hatékonysági paraméterek javulását mutatják az egész csoportra vonatkozóan, a kezelési periódus végén az ICG-pontszám "betegség súlyossága" 2,8, az ICG "általános javulása" 1,9, az összes HAMA 19-es csökkenése volt megfigyelhető., 9, HAMA „mentális szorongás” 11, HAMA „szomatikus szorongás” 9,2, HAMD 19,7, valamint a GAFS pontszám növekedése 19,7.
3. táblázat: A V1-V8 és a kezdeti (V0) pillanatok közötti átlagos pontszámok közötti különbségek értékei
V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Az ICG-betegség súlyossága 4,7 -0,1 -0,3 -0,7 -1,2 -1,7 -2,2 -2,7 -2,8
Általános javulás x x 3,3 -0,4 -0,8 -1,1 -1,5 -1,7 -1,9
HAMA mentális szorongás 16,2 -0,4 -1,8 -4,1 -5,4 -7,1 -8,9 -10,2 -11
Szomatikus szorongás 12,9 -0,6 -2,2 -3,4 -4,5 -5,8 -7,6 -8,5 -9,2
Összesen 28,7 0 -3,8 -7,1 -9,5 -12,5 -16,1 -18,3 -19,9
HAMD 27,2 -0,68 -4,3 -8,2 -10,4 -13,5 -16,3 -18,1 -19,7
GAFS 53,8 x x x 7,1 x x 19,7
4. táblázat: A betegség súlyossága Súlyosság
a betegség értékelési ideje - látogatás/hét (Vi/Sj)
Befogadó látogatás (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
0 0 0 2 2.1 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2
Normál 0 0 0 0 0 0 12,5 29,2 37,5
A határon 0 0 0 0 8,3 29,2 39,6 41,7 37,5
Enyhén beteg 0 0 6,3 20,4 41,7 37,5 25 16,7 16,7
Mérsékelt 29,2 37,5 47,9 53,1 31,3 18,8 12,5 4,2 2,1
Beteg megnyilvánulás 70,8 62,5 43,8 22,4 14,6 10,4 6,3 4,2 2,1
Komoly 0 0 2,1 2 2,1 0 0 0 0
Összesen 100 100 100 100 100 100 100 100 100
A befogadó látogatástól a 12. hét végéig tartó időszakban a nyilvánvalóan betegek aránya 70,8% -ról 2,1% -ra, a normál egészségi állapotúaké pedig 0,0-ról 37-re nőtt .5% (4. táblázat).
A kezelés végén a betegek 66,7% -ánál javult a betegség, és 20,8% -ánál jelentősen javult a betegség. Az alanyok 2,1% -ánál nem volt változás az egészségi állapotban (5. táblázat).
5. táblázat: Általános javulás Súlyosság
a betegség értékelési ideje - látogatás/hét (Vi/Sj)
Befogadó látogatás (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
62,5 54,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Javulás f. Fontosság 0 0 0 0 6,3 25 39,6 56,3 66,7
Jelentős javulás 0 0 6,3 20,8 41,7 31,3 33,3 27,1 20,8
Könnyű fejlesztés 0 12,5 50 54,2 31,3 29,2 16,7 8,3 6,3
Nincs változás 37,5 18,8 29,2 16,7 14,6 8,3 4,2 4,2 2,1
Kissé súlyosbítva 0 14,6 10,4 4,2 2,1 2,1 2,1 0 0
Nagyon súlyosbított 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Összesen 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6. táblázat: Valószínűségi szint, amely statisztikailag szignifikáns különbségeket garantál az átlagos pontszámok alakulásában a V1/S1 - V8/S12 pillanatok között a Vo-hoz (mindkét nem) viszonyítva. Mutatók Az értékelés ideje-látogatás/hét (Vi/Sj)
Befogadó látogatás (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
ICG A betegség súlyossága x ns ns p