A peptidek mint hatóanyagok fokozatosan lendületet vesznek
Fő navigáció
A fehérjékkel ellentétben a peptidek, mint aktív összetevők, kevésbé kerülnek reflektorfénybe. Ennek jó okai voltak. Azonban egyre több jel utal arra, hogy ezek a „kis fehérjék” mostantól egyre inkább a biológiai anyagok reflektorfényébe kerülnek. Valójában farmakológiai emelkedésük már megkezdődött.
A terápiás peptidek alapja nem lehet nagyobb: egy-, több- és többsejtű sejtekből származnak, és rekombináns vagy kémiai könyvtárakból származnak. Ezeknek a biomolekuláknak a száma zavaró, és származékaik száma még nagyobb.
A következetesség hiánya
"Általános szabály, hogy a peptid hatóanyagok sok gyenge pontot tartalmaznak" - mondja Tanja Weil, sok éves gyógyszerészeti tapasztalattal rendelkező vegyész. Sokan osztják az Ulm kutatójának véleményét. A peptid hatóanyagok hátrányainak felsorolása hosszú.
Első számú hiány: A peptideket általában azért kell injektálni, mert az emésztőrendszerben lévő proteolitikus enzimek gyorsan lebontják őket. Második számú hiány: A peptidek rövid felezési idővel rendelkeznek, mert a sejtekben gyorsan lebomlanak. Harmadik számú hiány: a máj és a vesék gyorsan eltávolítják a peptideket a keringésből. Negyedik hiba: Hidrofil tulajdonságaik miatt alig mennek át fiziológiai akadályokon. Ötödik számú hiba: Kifejezett konformációs rugalmasságuk néha a szelektivitás hiányához vezet, különböző célstruktúrákat aktivál és mellékhatásokhoz vezet.
Bioaktív, specifikus és nem immunogén
A felvételi arány növekszik
A piacon lévő peptidtermékek közül sok peptidhormon vagy peptidszármazék, amely stimulálja a hormon működését. A felvételi arány 2000 óta növekszik. Az előzetes csúcspont 2012-ben volt, amikor hat peptid hatóanyag jelent meg az USA-ban, öt pedig az EU-ban. Az egyiket azonban az USA-ban 2013-ban visszavonták. A GLP-1R agonistát (lixisenatidid) 2013-ban engedélyezték a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, míg a bőrrák megelőzésére szolgáló szintetikus peptidhormont (afamelanotidot) az EMA 2014 közepéig még vizsgálja. 2006-ban egy rekombináns emberi mellékpajzsmirigy-hormon (Preotact) került forgalomba a posztmenopauzás nők gerinctöréseinek megelőzésére.
Körülbelül egy tucat peptidmolekula van a késői klinikai fázisokban. A jóváhagyott peptid hatóanyagok a javallatok széles skáláját fedik le, és intravénásan, szubkután, inhalációs úton vagy akár orálisan adják be (linaklotid). A mintegy 120 vizsgálati anyag többsége az onkológia és a fertőzés indikációira irányul. A pipeline peptidek több mint felének egyetlen célstruktúrája van a látótávolságában, a tizedik célmikroba. A leggyakrabban megcélzott célstruktúrák a membránfehérjék, amelyek a külső sejtmembránban helyezkednek el, és külső ingereket vezetnek a sejt belsejébe, mindenekelőtt a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (Kaspar/Reichert szerint csaknem 40 százalék). A jelenleg II. Fázisban lévő peptidek közül sok más molekulához kapcsolódik, például PEG-hez vagy lipidekhez. A peptidterápiák megnövekedett jelentőségének jelzésére azt közölték, hogy a peptidek az elmúlt két évben az I. fázisú jelöltek körülbelül felét képviselték.
Stabilizáljon és funkcionáljon
Az optimalizálás halad
Weil értékelése szerint néhány optimalizálási stratégia mára elérte a bizonyos érettségi fokot. Időközben teszteket végeznek olyan állatokon, amelyek kapszulázott peptid hatóanyagokat tartalmaznak, és amelyek feltételezhetően átjutnak a gyomor-bél traktuson. A peptidek biohasznosulása megnövelhető, ha nanorészecskék, például mezoporózus szilícium-dioxid részecskék segítségével szállítjuk őket, vagy polimereket, például polietilénglikol-csoportokat kapcsolunk a peptid hatóanyagokhoz (PEGiláció). Ezek a polimerek alacsony plazmafehérjéken történő adszorpciójukról ismertek, ami hosszabb ideig stabilan tartja a hatóanyagokat a véráramban, és lehetővé teszi számukra, hogy elérjék a sejtfelszíni receptorokat.
A kutatások stabilizáló hatást várnak el attól is, ha olyan csoportokat adnak a biomolekulákhoz, amelyeket az enzimek nem ismernek fel ilyen gyorsan. Az aktív peptid-összetevők emésztési enzimek általi lebontását lelassíthatjuk például L-aminosavak helyett D-aminosavak beépítésével. Nemrégiben a Münch, Kirchhoff és Weil munkacsoportok azonosítottak és jellemeztek egy olyan peptidet, amely látható aggregátumokat képez, amely jelentősen javítja a vírusok transzportját a sejtekben, és érdekes lehet például a génterápia szempontjából. "Vannak nagyon ígéretes megközelítések itt", nem utolsósorban Ulmban, ahol a kutatás fejlettebb, mint a szóbeli hozzáférhetőség mellett - mondja Tanja Weil.
Új csillagok a biológiai anyagok között?
A biológiai anyagok, például a peptidek, a magas specifitásuknak és biológiai aktivitásuknak köszönhetően egyre fontosabbá válnak, mivel sok kismolekula megbukik a toxikus metabolitok és a nem szándékos kölcsönhatások miatt. A fejlett optimalizálási stratégiák fényében a peptid hatóanyagokat ma vonzó anyagcsoportnak tekintik, amelyek új indikációkat nyithatnak a félszintetikus területen, beleértve a központi idegrendszer területén is (Vlieghe, 54). A peptideket már rák- és gyulladáscsökkentőként tesztelik, mint antibiotikumokat és enzimgátlókat számos indikációban. Az antimikrobiális peptidek nagy jövőt jósolnak.
A hatóanyagok keresése a természetben nem új ötlet, az emberi test folyadékaiban végzett kutatás új. Ez előny lehet, mert "a probléma mindig a szétválasztás, még kis molekulák esetén is, azok elkülönítése és tisztítása" - mondja Weil. A test saját peptidjei logikailag más toxikológiai profillal rendelkeznek, mint a szivacsból kivont exogén anyagok vagy a fakéregből származó citotoxikus anyagok.
És nemcsak az ulmi kutatók gondolják úgy, hogy a degradáció, a fehérjék összege, a proteolitikus enzimek által lebontva, nem biológiai hulladék és véletlen. Ennek a degradomnak a fontosságát támasztja alá az a megfigyelés, hogy az a több mint 500 proteáz, amely ezeket a peptideket fehérjékből kivágja, kóros körülmények között megváltoztatható. Ezenkívül egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy ezek a nagyobb fehérjék hasítási termékei némelyek specifikus, és néha nagy mértékben váratlan aktivitást mutatnak az emberi kórokozók ellen.
Valószínűleg sok fontos peptid immunmodulátor és effektor rejtőzik az emberi szervezetben. Már ismert egy tucat antimikrobiális és anti- vagy provirális aktivitású, peptid, amelyeket humán peptidkönyvtárakból halásztak (Münch, Ständker, 15). Nem minden testnedvekből nyert peptid alkalmas terápiás szerként történő fejlesztésre. Az ulmi csapat a tudás gyarapodását is nyereségként értékeli. Mivel az a reményük, hogy jobban megismerjük a sejtek irányítását és a sejtekbe való bejutását, és közben teljesen új hatás- vagy védekező mechanizmusokat fedeznek fel a testben.
Irodalom/Források:
Münch, J.; Ständker, L.; Forssmann, W-G. Kirchhoff, F.: Antimikrobiális szerek felfedezése az emberi peptidómából (még nem publikált).
Kupferschmidt, K.: Az új gyógyszerek boszorkánykonyhájában, Tagesspiegel, 2014.01.02.
Wang, T.; Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: Sokoldalú és bioortogonális megközelítés a DNS, fehérjék és peptidek keresztkonjugálásához a pH-kapcsoló, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.
Fischer, L.: Antibiotikum-alternatívák, 3. rész: Antimikrobiális peptidek, 2013. május 21 .: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Kaspar, A. A.; Reichert, J. M.: A peptid terápiás fejlesztés jövőbeli irányai, Drug Discovery Today, előzetes kiadvány, 2013. július; Drug Discovery Today, 18. kötet, Iss. 17–18., 807–817. Oldal (2013. szeptember)
Maral Yolamanova és munkatársai: A peptid nanoszálak elősegítik a retrovírus géntranszfert és gyors eszközt biztosítanak a vírusok koncentrálására, Nature Nanotechnology, 8. évf., 2013. február, 130–136.
Wang, G.: Hatalmas peptidek adatbázis-alapú felfedezése a HIV-1 vagy a Superbugs elleni küzdelemben, Pharmaceuticals 2013, 6, 728-758, DOI: 10.3390/ph6060728
(beleértve a természetes antimikrobiális peptidekről szóló tucatnál több adatbázis bizonyítékát)
Shah, T.: Biokonjugátumok: Az alkalmazkodó kihívás, BioPharm International, Elektronikusan újranyomtatott forma 2013. január
Lico, C.; Santi, L.; Turyman M. és mtsai: Növények alkalmazása terápiás humán peptidek előállítására, Plant Cell Rep (2012) 31, pp. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.
Jani, P., Manseta, P., Patel, S.: A fehérje és peptid gyógyszerek szisztémás szállításával kapcsolatos gyógyszerészeti megközelítések: áttekintés, Int J Pharm Sci Rev Res, 2012. február, 42–52.
Raval, K. M.; Vaswani, P. S.; Majumder, D. R.: Mikrobiális biotranszformáció: Gyógyszerészeti peptidek, Journal of Biological and Food Science Research, 1. évfolyam, 1. szám, 1–14., 3/2012.
Suarez-Jimenez, G-M. Burgos-Hernandez, A. Ezquerra-Brauer, J. M.: Bioaktív peptidek és rákellenes potenciállal rendelkező depsipeptidek: Tengeri állatok forrásai, Marine Drugs 2012, 10, 963-986, DOI: 10,3390/md10050963.
Carroll, J.; Mahony, J.: Anti-mycobacterial peptides, Bioengineered Bugs 2: 5, pp. 241-246, szeptember/október. 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Rodney, L .: A peptidfejlesztés jövője a gyógyszeriparban, PharManufacturing: The International Peptide Review, 2010. szept.
Vlieghe, P .; Lisowski, V. és mtsai: Szintetikus terápiás peptidek: Science and market, Drug Discovery Today, Vol. 15, Numbers 1/2, 2010. január.
Moll, G. N.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: A peptid gyógyszerek biológiai stabilizációs technológiája: tioéter-hidak enzimatikus bevezetése, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009, e1-18.