A Roflumilast csökkenti az exacerbáció gyakoriságát a magas kockázatú betegeknél

Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

A foszfodiészteráz 4 gátló roflumilaszt csökkentette az exacerbációs rátát krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél hosszú hatású béta2 agonistákon a korábbi vizsgálatokban. A roflumilaszt hatékonyságát nagy kockázatú betegeknél is bizonyították inhalációs glükokortikoidok és hosszú hatású béta2 agonisták kombinált terápiája alatt. A Roflumilast szignifikánsan csökkentette az exacerbációk gyakoriságát és javította a tüdőfunkciót ezekben a súlyos COPD-ben és krónikus bronchitisben szenvedő betegeknél.

A súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) időszakos exacerbációkkal jár, amelyek agresszív terápiát és gyakran kórházi kezelést igényelnek. Ezek az exacerbációk rontják az egészséget, felgyorsítják a tüdőfunkció csökkenését és növelik az érintett betegek halálozását. Az exacerbációk megelőzésére jelenleg két alternatív terápiás megközelítést javasolnak: önmagában egy inhalációs, hosszú hatású muszkarin antagonistát vagy egy fix kombinációt, amely inhalációs glükokortikoidból és hosszú hatású béta2 agonistából áll. Ezenkívül mindkét kezelési megközelítés kombinálható is. Bár ezek a terápiák jelentősen csökkenthetik az exacerbációkat, nem tudják őket teljesen megszüntetni. Ez különösen igaz azokra a súlyosbodásokra, amelyek kórházi kezelést igényelnek.

A COPD exacerbációinak megelőzésére tesztelt egyéb gyógyszeres terápiák a hosszú hatású makrolidok, a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok), a teofillin és az acetilcisztein. Azonban egyik lehetőség sem volt meggyőző a lehetséges mellékhatások mérlegelésekor.

A Roflumilast (Daxas ®), egy orális foszfodiészteráz-4 gátló, gyulladáscsökkentő hatással, javíthatja a tüdő működését és csökkentheti az exacerbációkat a COPD-ben szenvedő betegeknél. Még nem volt ismert, hogy az anyag hatékony-e azoknál a betegeknél is, akik inhalált glükokortikoid és hosszú hatású béta2 agonista fix kombinációját alkalmazzák. Most feltételezték, hogy a roflumilaszt csökkentheti az exacerbációk gyakoriságát súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél fennáll az exacerbációk veszélye, még inhalációs glükokortikoidokkal és hosszan ható béta2 agonistákkal kombinált terápia alatt is.

Dizájnt tanulni

A REACT (Roflumilast és exacerbációk a megfelelő kombinált terápiában részesülő betegeknél) vizsgálatot ennek a posztulátumnak a felülvizsgálata céljából kezdték meg - valamint a káros hatások jobb megértése és a kockázat-haszon profil létrehozása érdekében ebben a speciális betegcsoportban. A kettős-vak, placebo-kontrollos III/IV fázisú vizsgálatot 2011 áprilisa és 2014 májusa között végezték 1945 súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél. Az alanyokat 21 ország 203 központjából (járóbeteg-rendelőintézetek, kórházak, tüdőgyógyászok és háziorvosok rendelői) vették fel. A vizsgálatban résztvevők 40 évesek és idősebbek voltak, dohányzási múltjuk legalább 20 csomag év volt (napi elszívott cigarettacsomagok száma × a dohányzás éveinek száma), a súlyos dyspnoe, a krónikus bronchitis tünetei és az előző évben legalább két exacerbációjú COPD diagnózisa. Az alanyokat véletlenszerűen két vizsgálati csoportra osztották:

Roflumilast 500 ug orálisan naponta egyszer; 973 beteg
Placebo; 972 beteg

A vizsgálati gyógyszereket (verum vagy placebo) orálisan adták naponta egyszer, fix inhalációs glükokortikoiddal és hosszú hatású béta2 agonistával kombinálva. A tiotropiummal végzett alapvető kezelés megengedett.

Az elsődleges vizsgálati eredmény a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk aránya volt betegenként és évenként, amelyet a kezelésre irányuló szándék elemzés határoz meg.

Tanulmány eredménye

Az összesen 1945 beteg közül 969 beteget a verum csoportban és 966 beteget a placebo csoportba végül be lehet vonni a kezelés szándéka elemzésbe.

A Poisson regressziós elemzés szerint a roflumilast karban a mérsékelt vagy súlyos exacerbációk gyakorisága 13,2% -kal alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban (roflumilast 0,805% vs. placebo 0,927%; arányarány [RR] 0,868; 95% - Konfidencia intervallum [CI] 0,753–1,002; p = 0,0529). Összehasonlítható értéket kaptunk egy előre definiált érzékenységi elemzéssel, negatív binomiális regresszió alkalmazásával. Itt a roflumilaszt 14,2% -kal csökkentette az exacerbáció gyakoriságát a placebóhoz viszonyítva (roflumilast 0,823% vs. placebo 0,959%; RR 0,858; 95% CI 0,740-0,995; p = 0,0424).

A mellékhatásokat a roflumilasztot kapó 968 beteg 648 (67%), a placebóval kezelt 967 beteg 572 (59%) jelentette. Súlyos mellékhatások 249 alanynál (26%) fordultak elő a roflumilasztban és 285 (30%) a placebo csoportban. A leggyakoribb mellékhatások a COPD súlyosbodása, hasmenés, fogyás és hányinger, valamint tüdőgyulladás voltak. A roflumilastban több alany esett ki a mellékhatások miatt, mint a placebo-karban: 104 (11%), szemben 52 (5%).

A vizsgálat másodlagos végpontja a mortalitás volt. Ezen a ponton nem találtak szignifikáns különbséget a verum és a placebo között. A kettős-vak kezelési periódus alatt 17 halált (1,8%) regisztráltak a roflumilast csoportban, szemben a 18 (1,9%) placebóval. A súlyos kardiovaszkuláris incidenciák gyakorisága nem különbözött szignifikánsan a két vizsgálati kar között.

Következtetés

Jelen tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a roflumilaszt PDE-4 gátló jelentősen csökkenteni tudta a közepes és súlyos exacerbációk előfordulását és javította a tüdőfunkciót olyan súlyos COPD-ben és krónikus bronchitisben szenvedő betegeknél, akiknél az inhalációs kombinációs kezelés ellenére exacerbációk jelentkeztek. Az új terápiás megközelítéssel a kórházi ápolás aránya is először csökkent egy ilyen betegcsoportban. Ezenkívül a nemkívánatos hatások száma nem nőtt a további gyógyszerek ellenére, és összehasonlítva a kisebb számú gyógyszerrel végzett vizsgálatokkal. A klinika és a költségfinanszírozás kapcsolódó előnyei indokolják azoknak a kockázati eseteknek a további keresését (amelyeknél a kombinációs terápia ellenére fennáll az exacerbációk kockázata), amelyek a roflumilast-kezeléssel leginkább profitálhatnak.

forrás

Martinez FJ és mtsai. A roflumilaszt hatása súlyosbodott súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek súlyosbodására kombinációs terápiával (REACT) nem kontrollálható: multicentrikus, randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet 2015; 385: 857-66.