A Ruhr Egyetem Humángenetika Tanszékéről Bochum igazgató Prof
A Ruhr Egyetem Humángenetikai Tanszékéről Bochum igazgató: Prof. Dr. med. J.T. Epplen A humán genetikai tanácsadás értékelése a HNPCC-ben szenvedők és a veszélyeztetett emberek számára Alapító disszertáció az orvosi doktori fokozat megszerzéséhez a Buhumi Ruhr Egyetem magas karán, Andrei Generalow, Donyeck 2005
Dean: Előadó: Társelőadó: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. J. T. Epplen Prof. Dr. rer. nat. B. Eiben A szóbeli vizsga napja: 2005.10.25
Tartalomjegyzék 1. oldal. Bevezetés 4 1.1. Vastagbélrák és HNPCC 4 1.1.1. Epidemiológia és incidencia 4 1.1.2. HNPCC: A felfedezés története 5 1.1.3. HNPCC: Molekuláris genetikai alapok 5 1.1.4. HNPCC: klinikai jellemzők 6 1.2. Szűrés és családi kockázat 7 1.2.1. Amszterdami kritériumok 7 1.2.2. Bethesda kritériumok 8 1.2.3. A HNPCC pontosításának stratégiái 8 1.3. Genetikai tanácsadás a HNPCC-hez és a molekuláris genetikai diagnosztika spektruma 9 1.4. Ajánlott megelőző orvosi vizsgálatok 12 1.5. Kérdések 13 2. Anyag és módszerek 15 2.1. Tanulmányi csoport és az interjú folyamata 15 2.2. Módszertan 15 2.2.1. Szabványosított kérdőív 15 2.2.2. Az alkalmazott statisztikai vizsgálati eljárások 17 2.2.3. Statisztikai értékelés 17 3. Eredmények 19 3.1. Szociodemográfiai adatok és a családfa kritériumai 19 3.2. A tanácsadási helyzet értékelése (1. kérdés; 8–10. Kérdés) 20 3.3. Döntés a genetikai tesztelés mellett vagy ellen (2. kérdés) 22 3.3.1. A tesztek észlelésének hatása a csoportok által a társadalmi környezetbe (12–17. Kérdések) 22 3.3.2. Az orvosi környezetben élő személyek tesztfelfogásának befolyásolása (18–26. Kérdések) 25 1
3.3.3. Egyéni kockázatértékelés (27. és 29. kérdés) 26 3.3.4. A genetikai tesztek lehetséges hatásai (53–67. Kérdések) 28 3.3.5. A genetikai teszt oka vagy ellen (68-73. Kérdések) 31 3.3.6. Információk továbbadása a családon belül (74–79. Kérdések) 33 3.4. Megelőző magatartás genetikai tanácsadás után (3. kérdés) 33 3.4.1. A kolonoszkópia és a rendszeresség alkalmazása genetikai tanácsadás előtt és után (30-39. Kérdések) 33 3.4.2. A gasztroszkópia felhasználása és rendszeressége genetikai tanácsadás előtt és után (40–42. Kérdés) 37 3.4.3. A nőgyógyászati ellátás igénybevétele és rendszeressége 38 3.4.4. A vizelet citológia és a hasi szonográfia használata és rendszeressége (48-52. Kérdések) 39 4. Megbeszélés 42 4.1. A módszertani kutatási megközelítés ismertetése 42 4.2. Az interdiszciplináris tanácsadási helyzet értékelése (1. kérdés) 42 4.3. Döntés a genetikai teszt mellett vagy ellen (2. kérdés) 43 4.4. Megelőző magatartás genetikai tanácsadás után (3. kérdés) 48 5. Összegzés 51 Irodalom 53 59. melléklet Független elismerés 67 CV 68 2
Az alkalmazott rövidítések listája CFS df DNS et al. FAP ábra Cancer Family Syndrome/Cancer Family Syndrome szabadságfokok/Dezoxiribonukleinsav/Dezoxiribonukleinsav és mtsai/és egyéb familiáris adenomatózus polipózis/Családi adenomatózus polipózis HNPCC Örökletes Nem polipózis Kolorektális rák/Örökletes nem polipózis MLHarom MSHinomin., MIN N átlagos/átlagos bal nukleáris hisztonikus melanocita-stimuláló hormon Micro Satellite instabilitás/mikroszatellit instabilitási szám/szám% százalék P SD Sig. Tab. Valószínűség/valószínűségi szórás/szórás szignifikancia 3. táblázat
Bevezetés 1.2.2. Bethesda kritériumok Nem minden HNPCC család azonosítható a szigorú amszterdami kritériumok alapján. A szervi helyek széles spektruma, a kis családok és a közeli családtagok halálának okaival kapcsolatos ismeretek hiánya olyan tényezők, amelyek megnehezítik a HNPCC családok azonosítását, még a leggondosabb előzmények alapján is [58]. Azok a csoportok, akiknek - még ha az Amszterdam I vagy az Amszterdam II kritérium sem teljesül - HNPCC-szindrómát szenvedhetnek, az alább felsorolt Bethesda-kritériumok határozzák meg (legalább egy kritériumnak teljesülniük kell): Az amszterdami kritériumoknak megfelelő családok; - 2 szinkron vagy metakrón vastagbél/végbél karcinómában vagy HNPCC-hez kapcsolódó tumoros betegségben szenvedők; - két érintett családtag, elsősorban a vastagbél/végbél karcinóma és/vagy a HNPCC-hez kapcsolódó tumoros betegség kapcsán (60 éves 2. ábra. Tanácsot kérők életkora 70 60 gyakoriság 50 40 30 20 10 0 egyedülálló házas elvált külön él 19-én
Eredmények Arra a kérdésre, hogy a tanácsot kérők hogyan érezhetik magukat a különböző orvosi szakmai csoportok három tanácsadójával szemben (9. kérdés), átlagosan 7,8-at kaptak (1 = kellemetlentől 10 = nagyon kellemesig terjedő sorrendben). A szórás itt 2,3 volt. 4. táblázat: A tanácsadási helyzet érzékelése (9. kérdés) Becsült értékek Abszolút gyakoriság [n] Relatív gyakoriság [%] 1 1 1,3 2 2 2,6 3 2 2,6 5 10 12,8 6 5 6,4 7 10 12, 8 8 12 15,4 9 8 10,3 10 28 35,9 Összesen 78 100,0 A 10. kérdés annak értékelésére vonatkozott, hogy a tanácsadó mennyire érthetően mutatta be a tartalmat. Ezt 9-es átlaggal értékelték (1 = nem érthető 10-ig = nagyon érthető sorskálával). A szórás 1,3 volt. 5. táblázat: A tények érthetősége (10. kérdés) Becsült értékek Abszolút gyakoriság [n] Relatív gyakoriság [%] 3 1 1,3 6 2 2,6 7 3 3,8 8 22 28,2 9 8 10,3 10 42 53, 8 Összesen 78 100,0 21
3.3. Döntés a genetikai tesztelés mellett vagy ellen (2. kérdés) Eredmények 3.3.1. A csoportok által végzett tesztészlelés hatása a társadalmi környezetbe (12–17. Kérdések) A 2. kérdésben megvizsgálták a genetikai tesztek társadalmi környezetben élők általi felfogása mellett vagy ellen tanácsot kérők döntésére gyakorolt lehetséges hatást. A 12–14. Kérdésnek meg kell határoznia, hogy ezt a döntést milyen mértékben befolyásolták a családtagok (gyermekek, házastárs stb.). Figyelembe vették a barátokat és ismerősöket (15. kérdés), valamint az orvos kapcsolatait (16. és 17. kérdés) is. Az interjúalanyokat arra kérték, hogy 1 (minimum) és 10 (maximum) közötti osztályozási skálát használnak a tesztdöntésükre gyakorolt hatás becsléséhez. Minden kérdésnél 1 azt jelentette, hogy egyáltalán nem befolyásolják, 10 pedig azt, hogy nagyon befolyásolják. Az első lépésben a becsült értékek átlagértékeit a tesztészlelő csoportra, valamint a tesztelutasítók csoportjára leíró jelleggel értékeltük és grafikusan bemutattuk (lásd 4-5. Ábra). Tanácsadó beszélgetésben Orvos felügyelete Barátok/ismerősök Rokonok Gyermekek Házastársak 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Értékelés a sorrend skáláján 4. ábra A teszt elutasítókra gyakorolt hatás átlagértékei 22
Eredmények Beszélgetési tanácsadó Felügyelő orvos Barátok/ismerősök Rokonok Gyermekek Házastársak 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Értékelés sorszámos skálán 5. ábra A tesztalanyokra gyakorolt hatás átlagos értékei Mindkét csoportban az átlagértékek 3 felett vannak a befolyásoló személyek házastársának, gyermekeinek, tanácsadóinak beszélgetésben, ellentétben a rokonok/barátok kategóriával (átlagérték 2-nél kevesebb). A két csoport között egyértelmű különbség látható a hatás kezelő orvos általi megítélésében: a tesztészlelők csoportjában a hatást erősebben értékelték, mint a tesztelutasítók csoportjában. A statisztikai elemzés egy további lépésében a Mann-Whitney tesztet alkalmazták a genetikai tesztek tényleges észlelésével való korreláció (90. változó) ellenőrzésére (6. táblázat). 6. táblázat: Jelentőségi teszt (Mann-Whitney-teszt) a teszt érzékelőinek befolyásolására (12–17. Kérdés; * p, 050) Kérdések Asszimptotikus Sig. [P] A házastárs hatása (12. kérdés) 0,549 A gyermekek hatása (13. kérdés) 0,651 Hatása rokonai (14. kérdés) 0.432 Barátok/ismerősök hatása (15. kérdés) 0.031 * A kezelőorvos hatása (16. kérdés) 0.807 Tanácsadók hatása a beszélgetésben (17. kérdés) 0.210 23