A túlzott mellékvese androgének miatti szindrómák - Veleszületett mellékvese hiperplázia

Veleszületett mellékvese hiperplázia magában foglal egy betegségcsoportot autoszomális recesszív, szerepet játszó enzim hiánya vagy csökkent aktivitása a kortizol, az aldoszteron szintézise vagy mindkettő. 21-hidroxiláz hiány, A CYP21A gén mutációiból vagy delécióiból származó eredmények a veleszületett mellékvese hiperplázia leggyakoribb formája, az esetek több mint 90% -át teszik ki.

A betegség klinikai fenotípusa az enzimhiány jellegétől és súlyosságától függ. Bár a klinikai kép kromoszóma nemenként változik, az érintett újszülött neme eredetileg bizonytalan, ennek oka a nemi szervek kétértelműsége. (3)

A diagnózis a kortizol, az aldoszteron vagy mindkettő nem megfelelő termelésének kimutatásától függ, a prekurzor hormonok felesleges felhalmozódása esetén. A medence képalkotása kizárja a hiperandrogenizmus és bemutat néhány kapcsolódó vese- vagy méh-rendellenességet. kariotípus a kétértelmű nemi szervekkel rendelkező gyermeknél elengedhetetlen a megalapozása kromoszóma nem. A genetikai teszt elengedhetetlen a genetikai tanácsadáshoz és a mellékvese hiperplázia prenatális diagnosztizálásához.

Az endokrin kezelés magában foglalja glükokortikoid kiegészítés a hiperplázia és az androgén túltermelés csökkentése érdekében, kiegészítés mineralokortikoidok és sót, ha a személy hiányos, lásd kiegészítők tesztoszteron vagy ösztrogén pubertáskor, ha az illető hiányos. (4)

Kórélettani mechanizmus

A veleszületett mellékvese hiperplázia egyes formáinak klinikai megnyilvánulásai összefüggenek a kortizolhiány és/vagy az aldoszteronhiány mértékével. Bizonyos esetekben ezek a megnyilvánulások az adrenokortikális hormon prekurzorainak felhalmozódását tükrözik. Ha ezek a prekurzorok szuperfiziológiai mennyiségben vannak jelen, akkor az androgének túltermeléséhez vezetnek virilizálás vagy mineralokortikoid tulajdonságai miatt meghatározza nátrium-visszatartás és magas vérnyomás.

A fenotípus a mértékétől vagy típusától függ genetikai deléció vagy mutáció és az ebből eredő szteroidogén enzim hiánya.

Ahhoz, hogy a betegség egyénben megnyilvánulhasson, a kóros gén két példányára van szükség. Nem minden mutáció és részleges deléció okozza a betegséget. A fenotípus eltérhet a klinikailag nem látható betegségektől (okkult vagy rejtélyes mellékvese hiperplázia) serdülőkorban vagy felnőttkorban kifejezett betegség enyhe formájára (nem klasszikus mellékvese hiperplázia) vagy az azt okozó súlyos betegség mellékvese-elégtelenség gyermekkorban virilizációval és sóvesztéssel vagy anélkül (klasszikus mellékvese hiperplázia). A mellékvese hiperplázia leggyakoribb formája (a 21-hidroxiláz hiány miatt) klinikailag 3 fenotípusra oszlik: sóveszteség, egyszerű virilizáló és nem klasszikus.

A CYP21A a gén, amely kódolja 21-hidroxiláz, A CYP11B1 kódol 11-béta-hidroxiláz, és a CYP17 kódolja 17-alfa-hidroxiláz. A kortizol és az aldoszteron szintézisében szerepet játszó enzimek közül sok citokróm P450 (CYP) fehérje. (1)

Okok és kockázati tényezők

Az állapotot okozó hibák autoszomális recesszívek. A legtöbb esetben a mellékvese hiperpláziája az érintett fehérjét kódoló gén mutációjának vagy deléciójának köszönhető. Amikor mindkét génnek ugyanaz a mutációja vagy deléciója van, akkor a páciens homozigóta. Amikor a két érintett gén különböző mutációkat vagy deléciókat hordoz, a beteg a heterozigóta vegyület. Általában a klinikai súlyosság a legkevésbé érintett allélokat tükrözi. A hordozók vagy heterozigóták, amelyeknek csak egy kóros génje van, tünetmentesek.

Járványtan

A veleszületett mellékvese hiperplázia leggyakoribb formája a CYP21A mutációknak vagy delécióknak köszönhető, ami 21-hidroxiláz hiányt eredményez. Ez a hiány a mellékvese hiperplázia eseteinek több mint 90% -át teszi ki. Gyakran előfordulnak a CYP21A-t érintő mutációk vagy részleges deléciók, amelyek bizonyos populációkban (Askenazi zsidók) 3-ból 1-ben fordulnak elő, és 7-ből 1-en fordulnak elő New Yorkban. A becsült általános elterjedt populációban 60 egyénből 1 eset fordul elő.

A klasszikus mellékvese-hiperplázia előfordulása 1 esetben fordul elő 16 000 embernél, azonban egyes populációkban a prevalencia 400-ból 1 esetben fordul elő. Veleszületett mellékvese hiperplázia, amelyet hiány okoz, a mellékvese hiperplázia eseteinek 8% -a.

A 21-hidroxiláz-hiány okozta veleszületett mellékvese-hiperplázia minden populációban megtalálható. A 11-béta-hidroxiláz-hiány gyakoribb marokkói vagy iráni-zsidó származású embereknél. (3)

jelek és tünetek

Mivel a betegség minden formája autoszomális recesszív, mindkét nemet azonos gyakorisággal érinti. Azonban a prekurzor hormonok felhalmozódása vagy a kapcsolódó tesztoszteron rendellenes szintézise miatt, amely részt vesz a szexuális differenciálódásban, egy adott gén mutációinak vagy delécióinak fenotípusos következményei nemenként eltérnek.

A mellékvesék veleszületett hiperpláziája a klasszikus forma, amelyet általában születéskor vagy kora gyermekkorban ismernek fel a kétértelmű nemi szervek, a sóvesztés vagy a korai virilizáció miatt. A nem klasszikus formákat általában pubertáskor vagy azt követően ismerik fel, oligoamenorrhoea vagy a nők virilizációjának jelei miatt. (5)

Betegségelőzmények:

A betegség klinikai fenotípusa az enzimhiány jellegétől és súlyosságától függ.

Klinikai kép a nőknél:

A hiány miatt súlyos formájú nők 21-hidroxiláz, 11-béta-hidroxiláz vagy 3-béta-hidroszteroid dehidrogenáz van nemi szervek kétértelmű születéskor a méh túlzott androgéntermelése miatt.
A nők 21-hidroxiláz-hiányának enyhe formáit késői gyermekkorban azonosítják csökkent szeméremszőrzet, klitoromegalia vagy mindkettő, gyakran kíséri a felgyorsult csontnövekedés és érés a mellékvese androgének túlzott posztnatális expozíciója miatt. Az állapotot egyszerű virilizáló mellékvese hiperpláziának nevezik.
Mérsékelt hiánya 21-hidroxiláz vagy 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz serdülőkorban vagy felnőttkorban megnyilvánulhat oligomenorrhoea, hirsutizmus és/vagy meddőség. A feltételt ún nem klasszikus mellékvese hiperplázia.
Hiányos nők 17-hidroxiláz fenotipikusan nőként jelennek meg születésükkor, de nem alakul ki mell vagy menstruáció serdülőkorban a nem megfelelő termelés miatt ösztradiol. Bemutathatják magas vérnyomás. (2)

Klinikai kép a férfiaknál:

A 21-hidroxiláz hiányt férfiaknál általában nem állapítják meg az újszülött korában, mivel a nemi szervek normálisak. Ha a hiba súlyos és sóvesztést okoz, klinikailag a tünetek 1-4 év között jelentkeznek:

a növekedés hiánya
visszatérő hányás
kiszáradás
hipotenzió
hyponatremia
hiperkalémia
sokk (klasszikus mellékvese hiperplázia).

A kevésbé súlyos 21-hidroxiláz hiányban szenvedő betegek késő gyermekkorban vannak a szeméremszőrzet, a pénisz korai fejlődése vagy mindkettő mellett gyorsított magasságnövekedés és fejlett csontvázérés (egyszerű virilizáló mellékvese hiperplázia).

Kisgyermekeknél a betegség téves diagnosztizálható gasztroenteritis vagy pylorus stenosis formájában, katasztrofális következményekkel jár a késleltetett glükokortikoidos kezelés miatt.

Akut szteroidogén szabályozási hiányban, klasszikus 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-hiányban vagy 17-hidroxiláz-hiányban szenvedő férfiak általában kétértelmű vagy női nemi szervekkel rendelkeznek, mivel a magzati élet első trimeszterében a nem megfelelő tesztoszteron termelődik. (4)

Egyéb klinikai megnyilvánulások:

Hipotenzió és hipoglikémia oka lehet a szintézis adrenalin a kortizolhiány miatt másodlagos.
A 21-hidroxiláz vagy 11-hidroxiláz egyszerű virilizáló hiányával küzdő gyermekek korai szeméremszőrzetükkel, megnagyobbodott péniszükkel és felgyorsult magassági növekedéssel.
A mellékvese hiperpláziájának két formája (11-hidroxiláz-hiány és 17-hidroxiláz) okozza magas vérnyomás szuprafiziológiai koncentrációinak felhalmozódása miatt deoxikortikoszteron. Ennek a gyenge mineralokortikoidnak minimális következményei vannak fiziológiai koncentrációknál, de meghatározza nátrium-visszatartás és a magas vérnyomás az ilyen körülmények között jelentkezőkre.
A mellékvesék hiperpláziájának egyéb formáit a nemi nemi méhen belüli fejlődés, a másodlagos nemi jellemzők hiánya vagy a magas vérnyomás jellemzi.
Bármely etiológiájú aldoszteronhiányos betegek jelentkezhetnek dehidráció, hyponatraemia és hyperkalemia, különösen egy betegség stresszében. (6)

Fizikális vizsgálat:

A kortizol szintézisében szerepet játszó enzimatikus hiányosságok növelik a kortikotrop hormon koncentrációját az areolák és a nemi szervek finom pigmentációja.
Virilizáló formákban (21-hidroxiláz, 11-béta-hidroxiláz és 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz hiány) a nők születésükkor kétértelmű nemi szervekkel rendelkeznek, a labioscrotalis redők és a fallikus húgycső teljes összeolvadása akár klitoromegalia, a labioscrotal redők vagy mindkettő részleges összeolvadása. Viszonylag nem súlyos formában a nemi szervek normálisak lehetnek születésükkor, de korai szeméremszőrzetet és klitoromegáliát fognak kialakítani. A túlzott arc- vagy testszőr enyhe formában jelenik meg. (2)

A 21-hidroxiláz-hiányban szenvedő férfibetegek normális nemi szervekkel rendelkeznek, de 1–4 év között dehidráció jelei jelentkeznek, ha sót veszítenek, vagy esetleg gyermekkorban nincsenek problémáik, de fennáll a veszélye annak, hogy hyposodium válság. Kevésbé érintett férfiak jelen lehetnek a szeméremszőrzet, a megnagyobbodott pénisz és a gyermekkorban felgyorsult növekedés. (3)

szövődmények:

A betegség virilizáló formáiban szenvedő női betegeknél a alacsony termékenység. Az etiológia multifaktoriális, beleértve: rendellenes genitális anatómia, szűkület hüvelyi és abnormális androgéntermelés csökkent az ovuláció. Amikor a terhesség bekövetkezik, a születés az császármetszés hüvelyszűkület miatt ill android medence. Az érintett anyák újszülöttjeinek virilizációjáról nem számoltak be, de lehetséges.

Nem kontrollált mellékvese hiperpláziában szenvedő férfiak alakulhatnak ki heretömegek (mellékvese szövet), mert az ivarmirigyek és a mellékvesék embriológiailag hasonlóan származnak. Ez a szövet meghatározhatja oligospermia vagy azoospermia és meddőség. (1)

Diagnosztikai

A diagnózis a nem megfelelő termelés kimutatásától függ kortizol, aldoszteron vagy mindkettő jelenlétében a prekurzor hormonok felhalmozódása.

Laboratóriumi tesztek:

Képalkotó vizsgálatok:

A mellékvese képalkotása általában nem hasznos a betegek értékelésében. azonban, CT vizsgálat kizárhatja bilaterális mellékvese vérzés akut mellékvese-elégtelenség jeleiben szenvedő betegeknél, kétértelmű nemi szervek nélkül.
Medencei ultrahang kétértelmű nemi szerves gyermeknél elvégezhető, hogy kimutassák a méh vagy egyéb veseelégtelenségeket, amelyek néha más olyan állapotokban is megtalálhatók, amelyek a nemi szervek kétértelműségét társítják (kevert nemi nemi dysgenesis, Denus-Drash szindróma).
Urogenitografia hasznos a belső nemi szervek anatómiájának meghatározásában.
A csontkor értékeli azt a gyermeket, akinél korai szeméremszőr, klitoromegália vagy felgyorsult magasságnövekedés alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékvesék hiperpláziája miatt ilyen tünetek vannak, előrehaladott csontvázérés van. (6)

Egyéb vizsgálatok:

kariotípus elengedhetetlen a kétértelmű nemi szervekkel rendelkező gyermek megítélésében annak meghatározása kromoszóma nem a beteg.
Genetikai tesztelés ritkán van szükség a klasszikus formák diagnosztizálására, de elengedhetetlen a genetikai tanácsadáshoz és a mellékvese hiperplázia prenatális diagnózisához.

Szövettani vizsgálat:

A betegség szövettani jellemzői közé tartozik a mellékvese kéregének hiperpláziája, valamint a mellékvesekéreg és a medulla rendezetlen felépítése. A kérgi sejtekben található lipoid lerakódások jellemzik a lipoid mellékvese hiperpláziáját. A betétek koleszterin-észterek, amelyek felhalmozódtak, mivel a sejt képtelen a koleszterint a mitokondriumba szállítani. A vese juxtaglomeruláris készülékének hipertrófiája a sóvesztés következtében következik be, amely a renin aktivitásának hipovolémia általi stimulációja miatt következik be. (4)

Prenatális vizsgálat:

Amniocentesis vagy chorionus villus biopszia képes diagnosztizálni a veleszületett mellékvese hiperpláziát 21-hidroxiláz és 11-béta-hidroxiláz hiány miatt, ha egy testvérnek mutációja volt egy korábbi terhességben.

Újszülött szűrés:

Vannak módszerek a 21-hidroxiláz- és 11-hidroxilázhiány miatt másodlagos mellékvese hiperpláziában szenvedő újszülöttek kimutatására a 17-hidroxi-progeszteron és a 11-dezoxi-kortizol mérésével a gyermek sarokából szűrőpapírra vett vércseppből.

Kezelés

A kétértelmű nemi szervekkel rendelkező gyermekeket a diagnózis megállapításáig ellenőrizni kell a sóvesztés tünetei és jelei szempontjából. rendellenességek elektrolitikus néhány naptól 3 hétig tart a megjelenése, mivel a méhlepény fenntartja az elektrolitokat a méhben. Enyhe formában a sóvesztés nyilvánvalóvá válhat, ha egy betegség a gyermeket hangsúlyozza.

Dehidratált, hyponatraemiás vagy hyperkalaemiás, valamint a mellékvesék hiperpláziájának sóveszteséggel járó betegeinek intravénás sóoldatot kell kapniuk. Dextrózt kell adni, ha a beteg hipoglikémiás. Az elektrolitok, a vércukorszint, a kortizol, az aldoszteron és a 17-hidroxi-progeszteron értékelése után a beteget glükokortikoidok.

Egy másik terápiás megközelítés a glükokortikoidok (az ACTH és a mellékvese androgének termelésének elnyomására), mineralokortikoidok (az angiotenzin II koncentrációjának csökkentése érdekében), aromatáz inhibitorok (a csontváz érésének lassulása) és flutamid (androgén blokkoló a virilizáció csökkentésére).

Néhány betegnél korai pubertás alakul ki, ami veszélyezteti a magasság fejlődését. A pubertás gonadotropin-felszabadító hormon agonisták általi elnyomása, míg a növekedési hormon stimulálása részben javíthatja a beteg magasságát. (2) (5)

Sebészeti terápia:

A nemi szervek kétértelműségével küzdő gyermekek műtéti értékelést és szükség esetén korrekciós műtétet igényelnek. A női beteg klasszikus megközelítése az Depresszió csikló korán következett hüvelyplasztika pubertás után. Kétoldali adrenalectomia kísérleti jellegű.

Prenatális kezelés:

A prenatális beavatkozás megakadályozhatja a női magzat virilizációját. Az anyát azzal kezelik dexametazon a magzati ACTH szekréciójának elnyomása és a mellékvese androgéntermelésének megakadályozása érdekében. A dexametazont abbahagyják, ha korionbiopszia 8-12 héten, ill amniocentesis 18-20. héten elvégezve a magzat férfi nemét jelzi. Mivel csak a női magzatot fenyegeti a virilizáció miatt bekövetkező torzulás, ez a stratégia szükségtelenül 8 magzatból 7-et kezel. Mivel azonban a virilizáció a terhesség első 12 hetében következik be, az érintett női magzat virilizálása már megkezdődik, ha nemi megerősítés várható. (3)

prognózis

A veleszületett mellékvese hiperplázia különböző formáinak morbiditása a hiányos enzim helyétől, a prekurzor hormonok felhalmozódásától, ezen prekurzorok termékeitől függ, ha egy enzimatikus út nem hatékony, és ezen hormonok élettani hatásától. A mellékvese hiperplázia súlyos formái potenciálisan végzetesek, ha nem ismerik fel őket, és kezeletlenek maradnak a súlyos kortizol- és aldoszteronhiányok miatt, amelyek sóvesztéshez, hiponatrémiához, hiperkalémiához, dehidrációhoz és hipotenzióhoz vezetnek. (2)

A mellékvese hiperpláziában szenvedő betegeket ellenőrizni kell a glükokortikoidok és az mineralokortikoidok megfelelő adagolására. Túl alacsony glükokortikoid dózis tüneteket okoz mellékvese elégtelenség és progresszív virilizáció. A túladagolás okozza elhízás, jellemzők cushingoidok, magas vérnyomás, hiperglikémia, szürkehályog és alacsony termet.

A pubertás előrehaladtával az ivarmirigyek mellékvese szövetét ellenőrizni fogják. Ha az ACTH-t nem megfelelően szuppresszálják, akkor azt tévesen daganatokkal téveszthetik fel, és nemi fájdalmat okozhatnak. Ezek a mellékvese-maradványok főleg a herékben találhatók. Amikor a beteg felnőtt, a hüvely anatómiáját értékelik, mivel sok mellékvese hiperpláziában szenvedő nő szenved eltűnése hüvelyi szűkülettel.Szexuális identitás az érintett nőknél általában nő, ha az állapotot korán kezelik. Ezeknek a betegeknek férfiasabb aggályai lehetnek.

Ismeretes, hogy a férfiak jobb térbeli tájékozódási képességekkel rendelkeznek, mint a nők. accor.

A tesztoszteron a legfontosabb férfi hormon, a nőknél is kisebb mennyiségben van jelen. Hatása van és.

A tesztoszteron a legfontosabb férfi hormon, amely kulcsszerepet játszik a karakter gyors fejlődésében.