A vizelethajtó gyógyszerek új farmakológiai megközelítése - EMCB
Szerző: Isabela Cristescu *, Oana Andreia Coman
* Dr. Isabela Cristescu, egyetemi adjunktus, Farmakológiai Tanszék, U.M.F. "Carol Davila", Bukarest.
A vizelethajtók olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák a vizelet áramlását. Osztályozásukat az idők folyamán több kritérium szerint végezték el, ma azonban egyre inkább szükség van molekuláris hatásmechanizmusaik figyelembevételére. Így beszélhetnénk a Na + -K + -2Cl- mechanizmusát gátló diuretikumokról, a Na + -Cl- mechanizmusát gátló diuretikumokról, a vesepitelium Na + csatornáit gátló diuretikumokról, az aldoszteron receptorokat blokkoló diuretikumokról, amelyek gátolják a karboanhidrázt vagy ozmotikus mechanizmuson keresztül hat. Ennek az anyagcsoportnak oly széles körben alkalmazott molekuláris hatásmechanizmusainak ismerete lehetővé teszi a racionális klinikai felhasználást, elkerülve az esetleges terápiás hibákat.
Definíció szerint a diuretikumok olyan gyógyszerek, amelyek növelik a vizelet áramlását. Klinikai szempontból a leghatékonyabbak azok, amelyek képesek ugyanakkor növelni a nátrium (Na +), de a klór (Cl-) kiválasztását is. A pozitív Na + egyensúly a testben a plazma térfogatának növekedéséhez vezethet, amely néha a szív dekompenzációjává alakul át, míg a Na + csökkenése a plazma térfogatának csökkenését eredményezheti. Így a Na + hiánya a szervezetben aktiválhatja a szimpatikus idegrendszert és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert. Következésképpen megnöveli a vérnyomást, ami reflexszerűen beindítja a kompenzációs mechanizmusokat, a vérnyomás és a nátrium későbbi csökkenésével. Ugyanakkor a vese hámsejtjeinek hipertrófiája van, a natriuretikus hormon és a pitvari natriuretikus peptid szekréciójának változásával.
A vízhajtók osztályozása az idők folyamán történt, több szempont figyelembe vételével, például: a hatás helye, hatékonysága, a hatásmechanizmus hasonlósága más diuretikumokkal, a kálium kiválasztásának hatása (K +). Ha csak a nephron fiziológiáját vesszük figyelembe, a diuretikumokat 2 osztályra oszthatjuk: diuretikumok, amelyek fokozzák a glomeruláris szűrést, és diuretikumok, amelyek csökkentik az ionok és a víz tubuláris visszaszívódását. Ez utóbbiak a leghatékonyabbak, főként gátolják a Na + újrafelszívódását az interstitium vese tubulusainak lumenéből. Közülük azokat, amelyek megakadályozzák a só és a víz visszaszívódását, saluretikus vizelethajtóknak is nevezhetjük. A membrán Na +/K + ATPáz hatására gátolhatják a Na + reabszorpcióját a tubuláris lumenből a peritubuláris sejtek belsejébe, és az ezt követő nátrium átjutását az interstitialis folyadékba. Ez az enzim a teljes nefronra hat, és a digitalis gátolhatja (a ténynek nincs nagy klinikai jelentősége, mert hatásuk alatt a diurézis növekedése inkább a vese véráramának fokozásával történik).
A Na + -ionok átjutása a tubuláris lumenből az epitheliális tubuláris sejtek citoplazmájába számos mechanizmus segítségével érhető el, például: a Na + passzív reabszorpciója a lumináris póluson az elektrokémiai gradiens miatt; a Na + reabszorpciója szerves anionnal (foszfátanion vagy glükóz) párosulva, 4 ionos csoportok újrafelszívódása: Na + -K + -2Cl- (egyszerű mechanizmussal, amely lehetővé teszi mind a négy ion áthaladását a sejt belsejében), 2 ion: Na + -Cl- (szintén simport mechanizmus révén), Na + ionok újrafelszívódása K + vagy H+.
A Na + -K + -2Cl- szimport mechanizmus gátlói (nagy hatású intenzitás): furoszemid, bumetanid, azozemid, piretamid, tripamid (szulfonamid magra vonatkoztatva), etakrinsav (fenoxi-ecetsav-származék). Ezek a gyógyszerek blokkolják a Na + -K + -2Cl- simplex mechanizmust a Henle-hurok (AH) emelkedő szegmensében, hurok-diuretikumoknak is nevezik őket.
A vizelethajtó hatások mellett a furoszemid és az etakrinsav csökkentheti a glikolízist és gátolhatja az adenilát-ciklázt, a foszfodiészterázt és a prosztaglandin-dehidrogenázt.
A nagy dózisok befolyásolhatják a belső fül endolimfájában az elektrolitok összetételét, ami hozzájárul ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazásával kiváltott ototoxicitásra, ha nagy dózisban és hosszú ideig alkalmazzák őket, vagy más ototoxikus anyagokkal kombinálva. Az orális beadás csökkenti a belső fül károsodásának kockázatát, szemben a gyors iv.
Egyéb mellékhatásokat az elektrolit-egyensúly változásai okoznak: hipotóniával vagy akár összeomlással járó hyponatremia. A fokozott K + és H + kiválasztás hipokalémiás alkalózist eredményez, és K + -ban gazdag étrend hiányában hipokalémia alakulhat ki (szívritmuszavarok kísérik, különösen tonikus-szívbetegségben részesülő betegeknél). Hypomagnesaemia fordulhat elő (lehetséges aritmiákkal), ritkábban hypocalcemia, hyperuricemia (nagyon kevés esetben érhető el a köszvény). Ezek a gyógyszerek hiperglikémiát, az LDL-koleszterin és a trigliceridek plazmaszintjének emelkedését okozhatják. Allergiás reakciókról és fényérzékenységi reakciókról, paresztéziákról, hematopoieticus velő depresszióról, emésztési rendellenességekről is beszámoltak. Tromboembóliás epizódokat is okozhatnak, májbetegségben szenvedő betegek pedig máj encephalopathiát okozhatnak.
Az osztályba tartozó diuretikumok többsége kölcsönhatásba léphet: aminoglikozidokkal (szinergizmus ototoxicitásban), antikoagulánsokkal (csökkenti az antikoagulánsok aktivitását), digitalisszal (növeli az aritmiák kockázatát), lítiummal (növeli a lítium plazmaszintjét), propranolollal (növeli plazmaszintjét), vizelethajtóval (aktivitás szinergizmusa) vagy amfotericin B-vel (potenciálisan nefrotoxikus).
A hurokdiuretikumok klinikai alkalmazása rendkívül kiterjedt: akut tüdőödéma, krónikus szívelégtelenség és magas vérnyomás (HTA), nephrotikus ödéma, oedema és májcirrhosisból származó ascites kezelésében, akut gyógyszermérgezések kezelésében, megkönnyítve ezzel gyógyszer elimináció. Izotóniás sóoldatokkal kombinációban alkalmazva hasznosak lehetnek hiperkalcémia kezelésében. Nincs azonban elegendő bizonyíték arra, hogy az ilyen típusú vizelethajtók alkalmazása megakadályozhatná a veseelhalást akut veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
A Na + -Cl- szimport mechanizmus gátlói: hidroklorotiazid, klór-tiazid, bendroflumetiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, polietiazid, triklór-metiazid, klórtalidon, indapamid, metolazon, kinetazon. Ezek a diuretikumok főként a TCD szintjén hatnak, míg a TCP és az AH csak másodlagos hatáshelyet jelentene. Kémiai szerkezetük miatt tiazidoknak is nevezik őket.
A TCD hámsejt luminális membránjánál van egy egyszerű mechanizmus, amely biztosítja a nátriumion és a klórion szállítását a csőszerű lumenből a sejt belsejébe. A bazolaterális membrán szintjén elhelyezkedő K +, amely megkönnyíti a Na + átjutását az interstitiumba, cserébe K + -ért. A szimport mechanizmus révén a Na + -val együtt Cl-beáramlás következik be, amelyet aztán passzívan továbbítanak a Cl-csatornán a bazolaterális membránból az interstitialis térbe. Ezen bazolaterális membrán szintjén a klórcsatornák mellett vannak káliumcsatornák is, amelyek biztosítják a K + átjutását a sejt belsejéből az interstitiumba. A tiazid-diuretikumok valószínűleg gátolják a Na + -Cl-simplexet, valószínűleg a transz-fehérjéhez való kötődés helyén Cl-vel versengve. Következésképpen ezek az anyagok növelik a Na + és Cl- vizelettel történő kiválasztását, de hatékonysága mérsékelt.
Egyes tiazidok gátolhatják a karboanhidrázt, növelve a HCO3- és foszfát-kiválasztást. A hurok diuretikumokhoz hasonlóan a tiazidok is növelik a K + és a H. + kiválasztását. Ezzel szemben a tiazidok stimulálják a Ca ++ újrafelszívódását a disztális tekercsben. Úgy tűnik, hogy a mechanizmus összefügg a tubuláris sejtek nátriumszintjének csökkenésével a Na +/Ca ++ csere növekedésével a bazolaterális membrán szintjén, és ezért a kalcium megnövekedett arányú áthaladása az intersticiális térben. Ennek a hatásnak köszönhetően a tiazidok hasznosnak bizonyultak a hiperkalciuria következtében fellépő húgyúti kövek kezelésében, valamint a hipokalcémia és az oszteoporózis adjuváns kezelésében. Ehelyett növelik az Mg ++ kiválasztását. A tiazidok nem befolyásolják a vese vizeletkoncentrációs képességét. A kiválasztott vizelet izo- vagy hipermozoláris, gazdag Na +, K + és gyenge Ca ++ tartalomban. A vizeletkoncentrációs képességük miatt a tiazid diuretikumok kiindulópontot jelentenek a nephrogén diabetes insipidus kezelésében, és több mint 50% -kal csökkentik a vizelet mennyiségét. A vizelet pH-ja az alkalmazott dózisoktól függően eltérő: alacsony dózisban a vizelet savas jellegű; nagy dózisban lúgossá válik (a nagy dózisok gátolják a karboanhidrázt is). Az akut tiazid adagolás növeli a húgysav kiválasztását, a krónikus alkalmazás pedig csökkenti annak kiválasztását.
A vizelethajtó hatások mellett a tiazidok gátolhatják a foszfodiészterázt, csökkenthetik a mitokondriális O2-fogyasztást és csökkenthetik a vese zsírsav-kiválasztását. Csökkent vese plazma áramlás, nincs következménye a diuretikus hatásra, de jelentős hatással van vesekárosodásban szenvedőkre (ami súlyosbodhat).
A hatás késleltetése 1-2 óra, időtartama 12-24 óra. A hosszú látencia miatt nem alkalmazhatók magas vérnyomásos vészhelyzetekben vagy akut tüdőödéma esetén. Mint ilyenek, krónikus kezelésként használják ödéma, szívelégtelenség, májbetegség esetén. A metolazon és az indapamid kivételével a legtöbb diuretikum ebbe az osztályba hatástalan vesebetegségben, ha a glomeruláris szűrés kevesebb, mint 30–40 ml/perc. A tiazidok csökkentik a vérnyomást magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, ezért önmagukban vagy kombinációban alkalmazhatók antihipertenzív kezelésben, jól tolerálva őket. Adjuvánsként hasznosak lehetnek a kalcium nephrolithiasis és az oszteoporózis kezelésében, másik terápiás irányuk lehet a bróm-mérgezés kezelésében való alkalmazásuk.
A legsúlyosabb mellékhatásokat az elektrolit-egyensúlyhiány okozza, amely kevésbé intenzív, mint a hurok diuretikumoknál, és hypotonia, hypokalemia, hyponatremia, hypochloremia, metabolikus alkalózis, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, hyperuricemia és ritkán dehidráció esetén alakulhat ki. Ez csökkent glükóz toleranciához és az együttélő cukorbetegség súlyosbodásához, az LDL-koleszterin és a trigliceridek plazmaszintjének emelkedéséhez is vezethet. Alkalmazásuk után nagyon kevés esetben jelentettek központi idegrendszeri, gyomor-bélrendszeri, hematológiai vagy dermatológiai mellékhatásokat. A merevedési zavarok előfordulásának növekedéséről is beszámoltak. A tiazidok csökkentik az antikoagulánsok, urikozurikus szerek, az inzulin hatékonyságát, és növelik az érzéstelenítők, a diazoxid, a digitalis, a lítium, a hurok diuretikumok és a D-vitamin hatékonyságát. A gyógyszer-kölcsönhatás, amelynek súlyos következményei lehetnek, a tiazidok és a kinidin kombinációja (mindkettő torsadát okozhat).
Csatornagátlók NA-nak+
DIURETIKA ANTIALDOSZTERONIKUS MŰVELETEKKEL
A spironolakton és az ebbe az osztályba tartozó anyagok versenyképesen gátolják az aldoszteron receptorhoz való kötődését. Így egy spironolakton-receptor komplex képződik, amely már nem lesz képes meghatározni az AIPs fehérjék szintézisét. A spironolakton vizeletürítésre gyakorolt hatása hasonló a Na-csatorna gátlóinak hatásához+.
A triamterénnel és az amiloriddal ellentétben az antialdoszteron diuretikumok klinikai hatékonysága közvetlenül arányos az endogén aldoszteron szintjével. Minél magasabb az aldoszteron szintje, annál erősebb a hatása ezeknek a vízhajtóknak.
Diuretikus hatásuk gyenge vagy nagyon gyenge, a hatás késleltetése hosszú (2-3 nap), időtartama napok (3-5 nap) nagyságrendű. A Na + csatorna blokkolókhoz hasonlóan ezek sem befolyásolják a vese hemodinamikáját. Ez az utolsó 2 diuretikum-osztály (fahéj-inhibitorok a Na + -hoz és az antialdoszteronhoz) K + -megtakarító vízhajtóként is ismertek, és bizonyos körülmények között meglehetősen súlyos mellékhatást okozhatnak hiperkalémiában. A spironolakton nőgyógyászatot, impotenciát, csökkent libidót, hirsutizmust, menstruációs rendellenességeket okozhat, mivel a spironolakton magas szintje zavarhatja a szteroid hormonok bioszintézisét. Krónikus spironolakton-kezelésben részesülő betegeknél emlőrákról számoltak be (azonban a spironolakton malignus daganat kiváltását nem igazolták).
A K + -megtakarító vízhajtók közül a legszélesebb körben a spironolaktont használják. Ezt az ödéma vagy a magas vérnyomás kezelése jelzi. Sikeresen alkalmazható a primer hiperaldoszteronizmus vagy a másodlagos hiperaldoszteronizmussal összefüggő refrakter oedema (HF, cirrhosis, súlyos ascites, SN) kezelésében. Általában ebben a helyzetben hurok-diuretikumokhoz vagy tiazidokhoz társul, amelyek kombinációja hasznos a hatások felerősítése, a hurok-diuretikumok önkorlátozó hatásának megakadályozása, valamint a kálium-rendellenességek kialakulásának alacsony kockázata miatt. A májcirrhosisban elsődlegesen választott vizelethajtónak tekinthető. Az irodalom adatai arra utalnak, hogy standard terápiával kombinálva a spironolakton csökkentheti a mortalitást és a morbiditást NYHA III és IV osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.
SZÉN-ANHIDRÁZ GÁTLÓK
Az acetazolamid, a diklór-fenamid, a metazolamid, a karboanhidráz inhibitorok szufonamid szerkezetű gyógyszerek.
A TCP hámsejtek szintjén 2 típusú szénhidrogén-anhidrázt emeltek ki (egy IV típusú, amely a luminalis és bazolaterális membrán szintjén található, és egy II típusú, amely e sejtek citoplazmájában található). A TCP sejt belsejében intracitoplazmatikus karbonanhidráz révén végül H + és HCO-3 képződik. A H + -ot a luminális membránon elhelyezkedő antiport mechanizmus választja ki a lumenbe, cserébe Na + -ért, amely bejut a hámsejtbe. Ezt követően a lumenből származó H + a HCO-3-mal együtt szénsavat képez, amely egy másik szénanhidrózis révén (ezúttal a luminálból) CO2-vá és H2O-vá válik, amely bejut a sejtekbe. A sejtbe bejutott Na + a bazolaterális membrán szintjén elhelyezkedő egyszerű mechanizmuson keresztül az interstitialisba kerül, amely szintén biztosítja a HCO-3 kiáramlását az interstitialisba. A Na + az intersticiális teret a bazolaterális membrán szintjén elhelyezkedő Na + -K + ATPázon keresztül is elérheti. Ez a szivattyú biztosítja a K + beáramlását a cellába Na + -ért cserébe. A bazolaterális membrán szintjén K + csatornákat is leírtak, amelyek biztosítják annak kiáramlását az interstitialis térbe.
A glicerin, az izoszorbid, a mannit, a karbamid, az ozmotikus vizelethajtók hiperozmoláris anyagok, farmakológiailag inertek, nagy sebességű glomeruláris szűréssel, és nem szívódnak fel újra tubulárisan.
Adagolásuk általában kellően nagy dózisokban történik, ami növeli a plazma és a tubuláris folyadék ozmolaritását, ami a szövetekből származó víz mobilizálódását okozza. Javasoljuk, hogy TCP szinten járjanak el. Mivel nem szívódnak fel újra, korlátozzák a víz ozmózisát az intersticiális térben és csökkentik a lumen Na + koncentrációját. Ily módon megtartják a víz ozmotikus egyenértékét, növelve ezzel a vizelet mennyiségét. A mannitot szívműtéten áteső betegeknél alkalmazhatjuk dialízisben szenvedő betegek elektrolit-egyensúlyhiány okozta szindróma kezelésére, glaukómában (pre- vagy posztoperatív) az intraokuláris nyomás szabályozására és ödémás betegek kezelésére. agy az idegsebészet előtt vagy után.
A diuretikumok ilyen bonyolult molekuláris hatásmechanizmusainak megértése, amelyek így eltérőek, de végül általában összehasonlítható eredménnyel járnak, elengedhetetlen a különböző klinikai helyzetekhez legmegfelelőbb anyag kiválasztásához és az esetleges terápiás hibák elkerüléséhez.
Goodman, Gilman's - A gyógyszerek farmakológiai alapjai, 10. kiadás; 2001; 757-789
Inscho Ew - A P2X1 receptorok fiziológiai szerepe a vese mikrovaszkuláris autoregulációs viselkedésében, J Clin Invest, 2003. december; 112 (12): 1895-905
Katzung B - Alapvető és klinikai farmakológia, McGraw-Hill, 2000.
Kent D - mannit által kiváltott akut veseelégtelenség, Amer J Med, Vol. 115, 7. kiadás, 2003. november, 593–594.
Klausner E - Furosemid farmakokinetika és farmakodinamika az egészséges önkénteseknek adott gasztroretív dózisforma beadását követően, J Clin Pharmacol, 2003. július; 43. cikk (7) bekezdés; 711-20
Kuyvenhoven J - Ha a furoszemid beadását el kell kerülni, Clin Nucl Med, 2003 szept: 29 (9); 732-7
Laurent S - A perindopril és az indapamid nagyon alacsony dózisú kombinációja: hatékonyság a vérnyomáson és a célszerv károsodásán, J Hypertens Suppl, 2003, Jun; 21 3. kiegészítés: S11
Lippincott - Illustrated Pharmacology, Ed. Calisto, 2000; 223-235
Lullmann - a farmakológia színes atlasza; Ed. Thieme; 158-165
Messerli Fh - A tiazid diuretikumok védelmet nyújtanak a stroke-ok ellen?, Arch Intern Med, 2003. november 24.; 163 (21): 2557-60
Moreno E - egyetlen nukleotid polimorfizmus megváltoztatja a vese Na-Cl-kotranszporter aktivitását, és feltárja a 4. transzmembrán szegmens szerepét a klorid és a tiazid aktivitásában, J Biol Chem, 2004, 5. febr.
Pitt B - Mineralocorticoid receptor blokád - új betekintés a hatásmechanizmusba, J Renin Angiotenzin Aldosterone Syst, 2003. szept. 4 (3): 164-8
Schetz M - Shoud használunk-e vizelethajtókat akut veseelégtelenségben? A legjobb gyakorlat Res Clin Anaesthesiol, 2004. márc. 18 (1): 75-89
Stroescu V - Az orvosi gyakorlat farmakológiai alapjai, Orvosi Könyvkiadó, 6. kiadás, 1999; 429-449
Uechi M - A hurok diuretikumok furoszemid és toraszemid hatása kutyák és macskák diurézisére, J Vet Med Sci, 2003. okt. 65 (10): 1057-61
Yamanuchi H - Az acetazolamid hatása az agyi véráramlás és az oxigén anyagcseréjének változásaira vizuális stimuláció során, Neuroimage, 2003. szeptember, 20. (1); 543-9