Adrenogenitalis szindróma (21-hidroxiláz hiány) -CYP21A2 mutációk (elemzés) - Synevo
Általános információk - Adrenogenitalis szindróma (21-hidroxiláz hiány) - CYP21A2 mutációk
A veleszületett mellékvese hiperplázia vagy az adrenogenitális szindróma az autoszomális recesszív állapotok csoportja, amelyet a szteroidok normál szintézisében részt vevő egy vagy több enzim hiánya okoz a három fő hormonosztályban: mineralokortikoidok (aldoszteron), glükokortikoidok (kortizol) és nemi hormonok.
Minden formában csökken a kortizoltermelés, ami az agyalapi mirigy ACTH szintézisének fokozásához vezet; A túlzott mellékvese stimuláció hiperpláziát okoz, amely a szteroidok és metabolitjaik túlzott szekréciójával jár, az enzimdefektus közelében.
A klinikai megnyilvánulások a mellékvese szteroidok biokémiai útjában az enzimatikus hiba helyétől és a hiány mértékétől függően változnak (lásd 1. ábra).
Ábra. 1 Biokémiai utak a szteroid hormon szintéziséhez
StAR = szteroid akut szabályozó fehérje (fehérje, amely a koleszterint a belső mitokondriális membránba viszi)
17 a = 17a-hidroxiláz; 17,20 = 17,20-liaza; 3p = 3β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz;
11p = 11p-hidroxiláz; DHEA = dehidroepiandrosztén-dion; DHEAS = DHEA-szulfát
A: az aldoszteron kétlépcsős szintézisének folyamata:
- a kortikoszteron hidroxilezésével 18-hidroxi-kortikoszteront kapunk
- a 18-hidroxi-kortikoszteron oxidációja aldoszteronná alakul
Míg a részleges enzimdefektusban szenvedőknél csökkent tünetek jelentkezhetnek, amelyek legtöbbször a policisztás petefészek-szindrómára utaló klinikai képet mutatják, a súlyos hibákkal küzdők akut mellékvese-elégtelenséget mutathatnak sóveszteséggel, nemi szervek kétértelműségével és virilizációjával (enyhe formákból). a női lányok külső nemi szerveinek teljes férfiasításáig XX) 9 .
Figyelembe véve a klinikai megnyilvánulások súlyosságát, az adrenogenitális szindróma klasszikus formára (súlyos, újszülöttkori kezdettel) és nem klasszikus formára (kriptogén, hagyományos kezdettel) osztható. Viszont a klasszikus forma a veszteséggel járó változatra oszlik. só veszteség nélkül (egyszerű virilizáló változat).
A kortikoadrenális hormonok az LDL-koleszterinből szintetizált szteroid származékok, amelyeket a mellékvesék juttatnak be, és amelyeket specifikus receptorok ragadnak meg. A STAR biztosítja a szállítását a külső mitokondriális membránon keresztül a szteroid szintézis útvonalak elindítása érdekében. A kortizol bioszintézist befolyásoló enzimek a következők: P450SCC (StAR-defektus), 3β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, 21-hidroxiláz, 11-hidroxiláz és 17-hidroxiláz 3 .
A hiány 21-hidroxiláz az adrenogenitális szindróma leggyakoribb oka, az esetek körülbelül 90-95% -áért felelős. Az enzim az endoplazmatikus retikulumban található, és katalizálja a 17-OH progeszteron átalakulását 11-dezoxi-kortizollá, valamint a progeszteron dezoxikortikoszteronná (DOC). Így a 21-hidroxiláz-hiány megnövekedett 17-OH-progeszteron-szinthez vezet a szérumban, és megemelkedik a pregnanetriol- és 17-OH-progeszteron-szint a vizeletben. Ezek az prekurzorok az androsztenedion és a tesztoszteron túlzott termelésének útján vannak, következményes virilizációval. Ugyanakkor a DOC, a 11-deoxycortisol, a kortikoszteron, a kortizol és az aldoszteron szintje változó mértékben csökken.
A klinikai kép gyakran korrelál az enzimatikus diszfunkció súlyosságával. A betegség klasszikus formája az újszülött korában vagy az első gyermekkorban virilizációval járó mellékvese-elégtelenséggel kezdődik, sóveszteséggel vagy anélkül. A női újszülöttek (XX) a klitorális megnagyobbodástól a férfi külső nemi szervek teljes kifejlődéséig különböző mértékű férfiasságot mutatnak, ami megnehezíti a nemi születés születését. A férfi újszülöttek normális külső nemi szervekkel rendelkeznek. Az érintett újszülöttek körülbelül 75% -a társít aldoszteronhiányt, amely sóvesztést okoz; a hiponatrémia, a hiperkalémia, a vérmennyiség kimerülése és a hipotenzió tünetei az élet első 2 hetében jelentkeznek.
A nem klasszikus forma a gyermekkori késõbbiekben a korai adrenarha, vagy a fiatal felnõtt korszakban jelentkezik, hirsutizmussal, amenorrhoával és meddõséggel. Nőknél a klinikai kép hasonló a policisztás petefészek szindrómához társított képhez. A férfiaknál korai pubertás, a herékben található mellékvese-maradványok és meddőség alakulhat ki.
Az adrenogenitális szindróma klasszikus formájának előfordulási gyakorisága 5000-15 000 élveszületésből 1, míg a nem klasszikus forma 1 000-ből 3; 8; 9 .
Szoros kapcsolat van a mellékvesekéreg és a mellékvese között. A klasszikus 21-hidroxiláz-hiányt medulláris mellékvese-diszpláziaként és csökkent katekolamin-termelésként írták le. Felvetették, hogy a mellékvese károsodásának mértéke jelezheti az adrenogenitális szindróma súlyosságát. .
Az adrenogenitális szindróma 21-hidroxiláz-hiány által okozott diagnózisát a szteroid hormonok és prekurzoraik kvantitatív meghatározásával állapítják meg. A sok országban létrehozott újszülött-szűrőprogramok, amelyek a szűrőpapírra gyűjtött vérfoltok 17-OH-progeszteron szintjének méréséből állnak, célja az újszülöttek azonosítása a 21-hidroxiláz-hiány klasszikus formájával, mivel a kezelés korai megkezdése a minerolokortikoid/glükokortikoid megakadályozhatja a súlyos sóvesztési kríziseket 9; 10 .
A mai napig több mint 100 CYP21A2 mutációt írtak le, ideértve a pontmutációkat, a deléciókat vagy a kis inszerciókat, valamint a bonyolult génátrendeződéseket. A legtöbb 21-hidroxiláz-hiányban szenvedő vegyület heterozigóta (2 különböző mutáns allél van). A leggyakoribb mutációkat a következők jelentik: c.293-13A> G; c.293-13C> G, p.Pro31Leu, p.Ile173Asn, a 6. exon mutációinak klasztere (Ile237Asn, Va238Glu, Met240Lys), p .Val282Leu, p.Leu308PhefsX6, p.Gln319X, p.Arg p.Pro454Ser, p.Gly111ValfsX21. Ezek a CYP21A2P pszeudogén 3'-végét érintő 30 kb-os delécióval, a szomszédos C4B komplement génnel és a CYP21A2 gén 5'-végével együtt alkotják
A betegséget okozó mutációk 90% -a.
A 21-hidroxiláz-hiány miatt adrenogenitális szindrómában szenvedő betegek túlnyomó többségében a CYP21A2 genotípus prediktív célokra használható a betegség súlyosságának felmérésére. Így a sóvesztéssel, egyszerű virilizációval vagy nem klasszikus formával járó fenotípusok "megjósolhatók" a molekuláris genetikai teszteket végző embereknél. Általánosságban a fenotípus korrelál a mutáns allél legnagyobb reziduális enzimaktivitásával (az expresszált fenotípus a mutációt a kevésbé súlyos fenotípusos hatással tükrözi).
Néha, ismeretlen okokból, a kapott genotípus nem mindig korrelál ugyanazzal a fenotípussal, akár azonos mutációjú csoportok esetén, akár ugyanabban a családban.
A maradék enzimatikus aktivitás alapján a mutáns alléleket súlyos és enyhe kategóriába sorolják (lásd 2. táblázat).
A betegség klasszikus formájához kapcsolódó genotípust súlyos mutáció jelenléte jellemzi mindkét CYP21A2 allélon. A gén homozigóta deléciói a legsúlyosabb rendellenességek, amelyek mindig a fenotípussal társulnak sóvesztéssel. A nagy génkonverziók helyettesíthetik a CYP21A2 funkcionális gén nagy szegmensét a CYP21A1P pszeudogén olyan szegmensével, amely többszörös mutációk miatt diszfunkcionális. Súlyos fenotípussal is megnyilvánulnak.
Az egyik leggyakoribb mutáció (az esetek 20-30% -ában található) az A> G vagy a C> G szubsztitúciója a 2. intron szintjén (c.293-13A> G; c.293-13C> G), ami az mRNS rendellenes splicingje és az olvasási keret módosítása; csonka, nem funkcionális fehérje keletkezik végül. Bár a legtöbb ember számára, aki homozigóta van erre a mutációra, a sóveszteség betegségének változata van, az elektrolit-rendellenesség súlyossága változó. Így az intron 2 mutáció egyszerű virilizáló formákban is megtalálható. A genotípus-fenotípus összehangolásnak ez a hiánya azzal a megnövekedett alternatív splicinggel magyarázható, amely akkor fordul elő, amikor a normál splicing elnyomódik a splicing hely mutációjának eredményeként, amely lehetővé teszi némi változó aktivitású fehérjetermelést. A mutáns allélok körülbelül 20% -a az ismételt szekvenciák közötti meiotikus rekombináció eredménye, amely a fent leírt 30 kb méretű deléciót eredményezi, ami végül diszfunkcionális kiméra pszeudogénhez vezet. A kis génkonverziókat követően a következő rendellenességek fordulhatnak elő súlyos fenotípussal:
-8 bázisú deléció a 3. exonban (G110del8): az olvasási keretet befolyásolja, ami egy idő előtti stop kodonhoz (130) vezet, és végül egy rövidített fehérjéhez vezet;
-missense pontmutációk a 6. exonnál (I236N, V237E, M239K);
-bázist illesztünk a 7. exonba (F306 + T);
-nonszensz mutáció a 318 kodonban (Q318X);
-egy missens mutáció a 8. exonban (R356W).
Az I172N mutáció egyszerű virilizációban szenvedő betegeknél gyakori; nincsenek hidrolitolitikus rendellenességek, mert van olyan maradék enzimatikus aktivitás, amely biztosítja az aldoszteron minimális termelését.
A betegség nem klasszikus formájához kapcsolódó genotípus két enyhe CYP21A2 mutációt vagy egy enyhe és egy súlyos mutációt tartalmaz. A betegek körülbelül 2/3-a összetett heterozigóta. A Missens P30L és V281L mutációk a nem klasszikus formában szenvedő betegekre jellemzőek, de vannak ritka esetek is (1; 10 .